科學(xué)家深入解讀癌癥靶向療法的那些事！

近來很多頭條新聞都在大肆宣揚(yáng)基于基因的癌癥療法能夠有效攻克癌癥，比如免疫療法，但很不幸的是這些療法都失敗了；在一項(xiàng)最新研究中，研究者表示，在廣泛的生物學(xué)概念中影響癌癥研究的不足或許會(huì)明顯偏離研究人員開發(fā)靶向治療藥物的目標(biāo)，來自佐治亞理工學(xué)院(Georgia Institute of Technology)的研究人員就闡明了癌癥發(fā)生的遺傳學(xué)機(jī)制，研究人員通過研究闡明了細(xì)胞制造蛋白質(zhì)分子的機(jī)制，尤其是當(dāng)應(yīng)用于癌癥時(shí)，或許有三分之二的時(shí)間都是錯(cuò)誤的。

此前，其他研究人員通過研究對遺傳物質(zhì)編碼產(chǎn)生蛋白的途徑進(jìn)行了“批判”，但這項(xiàng)最新研究中，研究人員利用非常罕見的分析技術(shù)對上述途徑進(jìn)行了解析，同時(shí)研究者還提出了調(diào)節(jié)相關(guān)機(jī)制了證據(jù)。

RNA的概念并不完全

傳統(tǒng)概念認(rèn)為細(xì)胞中的DNA首先會(huì)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生信使RNA，隨后再被翻譯成為蛋白質(zhì)分子，而蛋白質(zhì)分子則構(gòu)成了細(xì)胞的基本骨架；這種模式似乎給我們留下了一種印象，就是細(xì)胞中蛋白質(zhì)的產(chǎn)生類似于老式工廠生產(chǎn)線的工作模式，DNA轉(zhuǎn)錄成為信使RNA的量往往會(huì)直接決定最后產(chǎn)生蛋白質(zhì)分子的水平，這種思路就是基于基因的癌癥藥物開發(fā)者選擇關(guān)鍵靶點(diǎn)的核心。

為了將假設(shè)RNA產(chǎn)生和蛋白質(zhì)產(chǎn)生的一致性放到實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過對患者所捐贈(zèng)的卵巢癌細(xì)胞進(jìn)行研究，分析了4436個(gè)基因的表達(dá)、轉(zhuǎn)錄成為信使RNA及最終所制造的蛋白質(zhì)。

RNA會(huì)傾斜藥物的尋找線索

研究者M(jìn)cDonald說道，信使RNA-蛋白質(zhì)的連接非常重要，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)通常是基于基因的癌癥療法的靶點(diǎn)，而且藥物制造者們也會(huì)測定細(xì)胞中信使RNA的水平來推算蛋白質(zhì)的制造水平，但信使RNA和蛋白質(zhì)之間比值往往會(huì)發(fā)生明顯改變，因此研究人員認(rèn)為，通過RNA所制造的常見的靶向蛋白的新方法似乎并不是**的。

目前研究人員所進(jìn)行的很多研究都重點(diǎn)觀察癌癥患者機(jī)體中正常組織和癌變組織的比例情況，而這項(xiàng)最新研究中，研究人員則重點(diǎn)關(guān)注癌癥的轉(zhuǎn)移情況，癌癥的轉(zhuǎn)移通常會(huì)加速患者病情的進(jìn)展，文章中眼巨人園分析了原發(fā)性的腫瘤組織和轉(zhuǎn)移性的腫瘤組織。

隱藏的藥物靶點(diǎn)

研究者M(jìn)cDonald說道，癌變發(fā)生過程中RNA水平一直到蛋白質(zhì)水平的任何改變或許都會(huì)引發(fā)藥物靶向的錯(cuò)誤，制藥商們往往會(huì)在癌細(xì)胞中尋找異常高的信使RNA水平，隨后再去追蹤他們所認(rèn)為的異常高水平的相應(yīng)蛋白質(zhì)。將信使RNA作為蛋白質(zhì)水平的指示器實(shí)際上在某些時(shí)候能夠發(fā)揮作用，在研究者最新的研究中，研究者M(jìn)cDonald發(fā)現(xiàn)，在38%的病例中，癌變細(xì)胞中RNA水平的升高的確能夠反映蛋白質(zhì)水平的相對上升，但在其它案例中似乎并不是這樣。

因此，目前有很多例子證明如果我們能夠根據(jù)RNA預(yù)測應(yīng)該怎么樣治療癌癥患者，那么我們的處方很有可能出錯(cuò)，制藥商們往往也會(huì)尋找一些其它靶點(diǎn)來開發(fā)藥物。

RNA的沉默或放大

制造基本“建筑元件”的一系列過程似乎能夠幫助闡明癌變細(xì)胞中所發(fā)生的問題，而且還能夠幫助深入闡明蛋白質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)制，在癌細(xì)胞中，突變往往會(huì)使得蛋白質(zhì)制造發(fā)生錯(cuò)誤，而通常并不僅僅會(huì)使得蛋白質(zhì)變形，還會(huì)使其過量表達(dá)，很多癌癥突變都是生產(chǎn)水平上的突變，這些蛋白質(zhì)往往會(huì)被過量表達(dá)。

微型的RNA管理

相應(yīng)的指令似乎并不會(huì)隨著DNA過量轉(zhuǎn)錄信使RNA而出現(xiàn)在組裝流水線的前端，此外，一些過量轉(zhuǎn)錄信使RNA的突變或許也會(huì)被一些調(diào)節(jié)性的機(jī)制減緩或取消，而且或許也永遠(yuǎn)不會(huì)在末端提高蛋白質(zhì)的水平。調(diào)節(jié)性的機(jī)制似乎也會(huì)制造其它信使RNA，這就會(huì)大量翻譯產(chǎn)生蛋白質(zhì)。

在調(diào)節(jié)系統(tǒng)的核心位置，一種名為微型RNA（micro RNA）的RNA分子往往會(huì)對最終所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的水平進(jìn)行微觀管理。研究人員認(rèn)為，micro RNAs或許主要負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)和RNA之間的非關(guān)聯(lián)性，而這也是近年來新出現(xiàn)的一種研究方向。

沒有人會(huì)出錯(cuò)

研究人員McDonald非常想觀察經(jīng)歷類似檢測的癌癥患者組織的特性，然而目前僅有一位患者，數(shù)據(jù)量非常有限，但他始終認(rèn)為他們所觀察到的現(xiàn)象是真實(shí)存在的。過去很多研究都主要觀察一種特定的蛋白質(zhì)和特殊基因，或者多個(gè)蛋白質(zhì)和基因等，目前研究人員對超過4000個(gè)基因進(jìn)行研究，這種現(xiàn)象或許并不是孤立的而是具有關(guān)聯(lián)性的。

當(dāng)然，研究者也非常希望看到一些罕見的先進(jìn)蛋白質(zhì)檢測技術(shù)能夠越來越廣泛地被生物分子研究人員所使用，尤其是在癌癥藥物的開發(fā)領(lǐng)域，靶向基因療法就是一個(gè)不錯(cuò)的相反，但研究人員需要大量充足的知識(shí)來確定其是否能夠影響蛋白質(zhì)的水平。后期，隨著新型技術(shù)的開發(fā)及應(yīng)用，研究人員或許能夠取得多項(xiàng)研究成果來推動(dòng)癌癥療法及新型靶向藥物的開發(fā)進(jìn)程。

參考資料：

【1】Skewing the aim of targeted cancer therapies

【2】Evidence for the importance of post-

transcriptional regulatory changes in ovarian cancer progression and the contribution of miRNAs