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揭示基底樣乳腺癌耐藥性產(chǎn)生新機(jī)制2018-09-26 13:16來源:生物谷
癌癥中的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性(intratumoral heterogeneity)源于基因組不穩(wěn)定性和表觀基因組可塑性,并且與癌癥對(duì)細(xì)胞毒性治療和靶向治療的抵抗性存在關(guān)聯(lián)。 在一項(xiàng)新的研究中,來自美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的研究人員證實(shí)由分化狀態(tài)標(biāo)志物表達(dá)定義的細(xì)胞狀態(tài)異質(zhì)性在三陰性乳腺癌亞型和基底樣乳腺癌亞型中是高度存在的,而且在利用一系列途徑靶向性的治療化合物進(jìn)行治療期間會(huì)出現(xiàn)標(biāo)志物表達(dá)發(fā)生變化的藥物耐受性持久性(drug tolerant persister, DTP)細(xì)胞群體。相關(guān)研究結(jié)果于2018年9月發(fā)表在期刊上,論文標(biāo)題為“Differentiation-state plasticity is a targetable resistance mechanism in basal-like breast cancer”。 這些研究人員接著證實(shí)MEK和PI3K/mTOR抑制劑驅(qū)動(dòng)的DTP狀態(tài)是通過不同的細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換而不是通過對(duì)事先存在的細(xì)胞亞群進(jìn)行達(dá)爾文選擇而產(chǎn)生的,而且這些轉(zhuǎn)換涉及對(duì)開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行動(dòng)態(tài)重塑。他們?cè)贒TP細(xì)胞中觀察到許多染色質(zhì)修飾酶(包括BRD4)的活性增加了。利用PI3K/mTOR抑制劑BEZ235和BET抑制劑JQ1共同處理DTP細(xì)胞可阻止開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變,抑制DTP狀態(tài)的獲得,并且在體外全部殺死基底樣乳腺癌細(xì)胞系和在體內(nèi)導(dǎo)致原位異種移植的消退。 這項(xiàng)研究證實(shí)三陰性乳腺癌和基底樣乳腺癌顯示出高度的細(xì)胞狀態(tài)異質(zhì)性和可塑性,并促進(jìn)我們對(duì)靶向染色質(zhì)動(dòng)力變化的藥物組合如何改善對(duì)這些侵襲性乳腺癌亞型的治療的理解。
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