靶向組蛋白去甲基化酶 為治療結(jié)直腸癌提供新靶點

組蛋白去甲基化酶JMJD1A在多種腫瘤中存在過表達能夠促進癌癥進展。之前研究表明JMJD1A能夠促進結(jié)直腸癌進展，但是該分子在結(jié)直腸癌中的作用還沒有得到完全了解。最近來自廈門大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)JMJD1A能夠通過Wnt/β-catenin信號途徑促進結(jié)直腸癌進展并揭示了具體機制，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊JBC上。

在這項研究中，研究人員報道JMJD1A在結(jié)直腸癌樣本中存在過表達，并且其表達與增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）存在正相關(guān)性。敲低JMJD1A能夠抑制增殖相關(guān)基因表達，比如c-Myc，cyclin D1和PCNA，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖，暫停細(xì)胞周期進展，并抑制異種抑制小鼠的腫瘤發(fā)生。

更進一步的研究表明，敲低JMJD1A能夠抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移，侵襲和肺轉(zhuǎn)移，這些作用通過抑制MMP9表達和酶活性來實現(xiàn)。GEO數(shù)據(jù)庫分析揭示JMJD1A在人結(jié)直腸癌樣本中的表達與Wnt/β-catenin靶基因表達呈正相關(guān)關(guān)系，包括c-Myc，cyclin D1和MMP9。

從機制上來說，JMJD1A能夠通過促進β-catenin表達并與β-catenin相互作用增強其轉(zhuǎn)激活進而增強Wnt/β-catenin信號途徑。JMJD1A能夠移除c-Myc和MMP9基因啟動子區(qū)域組蛋白H3Kme2的甲基基團，相比之下，缺失去甲基化酶活性的JMJD1A H1120A變異無法對這些基因啟動子的H3Kme2進行去甲基化，無法幫助β-catenin誘導(dǎo)靶基因表達，進而無法促進結(jié)直腸癌的進展。這些結(jié)果表明Wnt/β-catenin信號途徑激活需要JMJD1A的去甲基化酶活性，結(jié)直腸癌樣本中JMJD1A的表達水平能夠預(yù)測癌癥不良結(jié)果。

總的來說，JMJD1A能夠通過增強Wnt/beta-catenin信號途徑促進結(jié)直腸癌進展，提示JMJD1A可能是治療結(jié)直腸癌的一個潛在分子靶點。