解析出保守性的細(xì)菌細(xì)胞壁構(gòu)建蛋白RodA的結(jié)構(gòu)

包圍著細(xì)菌的細(xì)胞壁阻止它們遭受外部襲擊，也因此它長期以來一直是藥物治療的誘人靶標(biāo)。 確實，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的一些最可靠的抗生素消除有害細(xì)菌殺傷力的機(jī)制就是破壞構(gòu)建這種保護(hù)性的細(xì)胞壁的蛋白。

幾十年來，科學(xué)家們僅了解一種制造細(xì)胞壁的蛋白家族：青霉素結(jié)合蛋白家族。直到2016年時，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院的一個研究小組已發(fā)現(xiàn)一個之前未曾料想到的調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和細(xì)胞形狀的蛋白家族（即SEDS）有一個秘密技能：構(gòu)建細(xì)菌細(xì)胞壁。

在該研究小組的早前研究中，他們發(fā)現(xiàn)作為SEDS蛋白家族的一個成員，RodA是一種肽聚糖聚合酶，通過將較大的糖分子連接到氨基酸簇上而構(gòu)建出細(xì)菌細(xì)胞壁。一旦構(gòu)建完成，細(xì)胞壁包圍著細(xì)菌，讓它在結(jié)構(gòu)上保持完整，同時阻止有毒物質(zhì)、藥物和病毒入侵。RodA幾乎存在于所有的細(xì)菌中。SEDS的幾乎無處不在性（near-ubiquity）使得這些蛋白成為開發(fā)破壞它們的結(jié)構(gòu)和功能因而有效地中和一系列有害細(xì)菌的廣譜抗生素的理想靶標(biāo)。

如今，在一項新的研究中，這個研究小組揭示出RodA的分子結(jié)構(gòu)，并且鑒定出新型抗菌藥物能夠結(jié)合上去并破壞這種蛋白分子作用的可靶向位點。相關(guān)研究結(jié)果于2018年3月28日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structure of the peptidoglycan polymerase RodA resolved by evolutionary coupling analysis”。論文通信作者為哈佛醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子藥理學(xué)副教授Andrew Kruse。

就蛋白RodA的分子結(jié)構(gòu)而言，它的結(jié)構(gòu)特征讓人聯(lián)想到Kruse已拆解的其他蛋白，其中包括神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的細(xì)胞受體和腎上腺素的細(xì)胞受體，這些受體可通過施用增加或降低這些神經(jīng)信號化學(xué)物水平的藥物成功地加以靶向，從而治療包括心臟病和呼吸系統(tǒng)疾病在內(nèi)的一系列疾病。

它的一個特殊的特征吸引了Kruse及其團(tuán)隊的注意力：一個面這種蛋白外表面的口袋狀空腔（pocket-like cavity）。這些研究人員說，這種空腔的大小和形狀以及從外部可接近它的事實使它成為一種特別吸引人的藥物靶標(biāo)。

在一組實驗中，這些研究人員改變了兩種細(xì)菌物種的RodA結(jié)構(gòu)，其中這兩種細(xì)菌物種是大多數(shù)致病性細(xì)菌的兩種代表。**種細(xì)菌物種是大腸桿菌，屬于一類具有雙細(xì)胞膜的革蘭氏陰性細(xì)菌。另一種細(xì)菌物種是枯草芽孢桿菌，屬于一類具有單細(xì)胞膜的革蘭氏陽性細(xì)菌。

即便這些研究人員對RodA的空腔結(jié)構(gòu)進(jìn)行輕度改變，這種蛋白也失去了發(fā)揮它的作用的能力。RodA結(jié)構(gòu)被破壞的大腸桿菌細(xì)胞和枯草芽孢桿菌細(xì)胞迅速擴(kuò)大并變得畸形，最終破裂并泄漏它們的內(nèi)含物。因此，結(jié)合到RodA的這個口袋上的抑制劑將會干擾這種蛋白合成和維持細(xì)菌細(xì)胞壁的能力。這種類型的抑制劑的作用機(jī)制就是破壞細(xì)菌細(xì)胞壁，削弱細(xì)菌細(xì)胞，并引發(fā)最終導(dǎo)致它死亡的級聯(lián)反應(yīng)事件。

此外，由于這種蛋白在所有細(xì)菌物種中都是高度保守的，因此發(fā)現(xiàn)一種抑制化合物意味著，至少在理論上，一種藥物可能抵抗很多種類型的有害細(xì)菌。