解析出DHHC酶的三維結(jié)構(gòu)

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國國家兒童健康與人類發(fā)育研究所（NICHD）的研究人員報(bào)道DHHC蛋白---參與很多細(xì)胞過程（包括癌癥）的酶---的首個(gè)三維結(jié)構(gòu)解釋了它們?nèi)绾伟l(fā)揮功能，并且可能為設(shè)計(jì)治療藥物提供藍(lán)圖。他們提出阻斷DHHC活性來提高治療常見的肺癌和乳腺癌形式的一線藥物的有效性。然而，當(dāng)前沒有被批準(zhǔn)的靶向特定DHHC酶的藥物。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年1月12日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Fatty acyl recognition and transfer by an integral membrane S-acyltransferase”。

DHHC酶，也稱為棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（palmitoyltransferase），通過將不同長度的脂質(zhì)或脂肪酸鏈連接在一起來修飾其他蛋白。這種被稱作棕櫚?；男揎椖軌蚋淖儼械鞍椎脑S多性質(zhì)，比如它在細(xì)胞中的結(jié)構(gòu)、功能和位置。這些研究人員估計(jì)，將近1000種人蛋白發(fā)生棕櫚酰化，包括表皮生長因子受體（EGFR）。一種眾所周知的EGFR是HER2，它在侵襲性的乳腺癌形式中過度激活。EGFR也能夠在結(jié)腸癌和非小細(xì)胞肺癌（最常見的肺癌）中過度激活。

當(dāng)前的這項(xiàng)研究詳細(xì)介紹了一種被稱作DHHC20的人DHHC酶的結(jié)構(gòu)和另一種被稱作DHHC15的人DHHC酶的斑馬魚版本的結(jié)構(gòu)。重要的是，DHHC20是一種讓EGFR發(fā)生棕櫚?；拿?。之前的研究已證實(shí)阻斷DHHC20會(huì)使得癌細(xì)胞對被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的靶向EGFR的藥物更加敏感。因此，理解DHHC20的結(jié)構(gòu)可能對治療EGFR驅(qū)動(dòng)的癌癥是重要的。

論文通信作者、NICHD膜蛋白結(jié)構(gòu)與化學(xué)生物學(xué)部門負(fù)責(zé)人Anirban Banerjee博士說，“DHHC酶中的突變與各種癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在關(guān)聯(lián)。我們的研究為開發(fā)DHHC20抑制劑提供了一個(gè)起始點(diǎn)，這些DHHC20抑制劑可能有助治療常見的癌癥并且推動(dòng)蛋白棕櫚酰化領(lǐng)域發(fā)展?！?/span>

Banerjee博士及其同事鑒定出DHHC20的一個(gè)結(jié)構(gòu)組分，即影響它作用的脂質(zhì)鏈長度的空腔。改變這個(gè)空腔相對尺寸的突變導(dǎo)致DHHC20作用于更短或更長的脂質(zhì)鏈，這可能改變了棕櫚酰化對靶蛋白的影響。這些研究人員提出，這個(gè)空腔的結(jié)構(gòu)解釋了為何不同的DHHC酶作用于某些脂質(zhì)鏈來修改其他蛋白的功能。它還提供了多種酶在健康狀態(tài)和疾病狀態(tài)下如何一起發(fā)揮作用的新見解。