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糖尿病治療新希望！鑒定出新型胰島素敏感劑

2017-10-26 13:17

胰島素是一種調(diào)節(jié)葡萄糖儲存的激素。2型糖尿病的根源在于胰島素抵抗性（insulin resistance），即細(xì)胞停止對來自這種激素的指令作出反應(yīng)。恢復(fù)胰島素敏感性是預(yù)防和治療糖尿病的一種有效的策略，但是市場上**銷售的恢復(fù)胰島素敏感性的藥物也會(huì)促進(jìn)脂質(zhì)（脂肪）產(chǎn)生，這會(huì)導(dǎo)致一些嚴(yán)重的副作用。


在一項(xiàng)新的研究中，來自美國哥倫比亞大學(xué)、西奈山醫(yī)學(xué)院和瑞典阿斯利康公司（AstraZeneca）的研究人員發(fā)現(xiàn)改善胰島素敏感性同時(shí)避免這些副作用可能是可行的。相關(guān)研究結(jié)果于2017年10月19日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Selective Inhibition of FOXO1 Activator/Repressor Balance Modulates Hepatic Glucose Handling”。

胰島素是胰腺分泌的一種激素，它指示細(xì)胞從血液中攝取葡萄糖，并且利用它提供能量。當(dāng)細(xì)胞對胰島素產(chǎn)生抵抗性時(shí)，葡萄糖就會(huì)在血液中堆積。最終，胰島素抵抗性就會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病。 論文通信作者、哥倫比亞大學(xué)糖尿病研究中心主任Domenico Accili博士說，“人們一直在尋找克服胰島素抵抗性同時(shí)又不會(huì)無意中引發(fā)脂肪堆積的方法。但是，之前的努力都沒有取得成功。”

一種已被研究過的方法是抑制蛋白FOXO1。動(dòng)物研究已表明當(dāng)FOXO1遭受抑制時(shí)，肝臟產(chǎn)生更少的葡萄糖。但是正如其他的胰島素敏感劑（insulin sensitizer）一樣，抑制FOXO1也會(huì)促進(jìn)脂質(zhì)產(chǎn)生。Accili博士說，“因此，利用一種廣泛作用的FOXO1抑制劑治療胰島素抵抗性能夠?qū)е乱幌盗胁幌胍母弊饔茫热珞w重增加。不幸的是，有了FOXO1胰島素敏感劑，你必須好壞都要承受。”

在當(dāng)前的這項(xiàng)研究中，這些研究人員尋找一種部分抑制FOXO1的方法，從而使得葡萄糖水平下降，但是脂質(zhì)水平未受影響。論文共同作者、阿斯利康公司創(chuàng)新藥物與早期開發(fā)生物技術(shù)部門科學(xué)家Daniel Lindén說，“我們需要了解的是這兩種FOXO1調(diào)節(jié)的機(jī)制如何存在差異，因此我們能夠鑒定出選擇性的抑制劑。”

在小鼠體內(nèi)開展的研究中，Accili博士和他的同事們發(fā)現(xiàn)FOXO1與蛋白SIN3A一起限制脂質(zhì)產(chǎn)生。Accili博士說，“這提示著如果我們能夠發(fā)現(xiàn)作用于FOXO1的葡萄糖產(chǎn)生部分同時(shí)不會(huì)干擾SIN3A的分子，那么我們能夠改善胰島素敏感性，降低血糖，同時(shí)不會(huì)增加脂肪水平。”

這些研究人員通過篩選一百萬個(gè)小分子，鑒定出幾個(gè)僅在肝細(xì)胞中發(fā)揮預(yù)期效果的小分子。他們進(jìn)一步更加詳細(xì)地描述這些小分子中的三個(gè)，這有潛力為開發(fā)新型胰島素敏感劑鋪平道路。

Accili博士說，“下一步就是在動(dòng)物試驗(yàn)中優(yōu)化這些化合物，并為臨床試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。我們對有可能開發(fā)一種新的更加安全的糖尿病治療方法感到興奮。”

參考資料：

Fanny Langlet, Rebecca A. Haeusler, Daniel Lindén et al. Selective Inhibition of FOXO1 Activator/Repressor Balance Modulates Hepatic Glucose Handling. Cell, Published online: October 19, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.09.045