細胞內(nèi)也有互聯(lián)網(wǎng) 納米管網(wǎng)絡讓細胞相互分享

朊病毒經(jīng)由納米管在小鼠細胞間傳播。圖片來源：Karine Gousset

美國密歇根大學發(fā)育生物學家 Yukiko Yamashita 曾認為自己很了解果蠅睪丸。但 5 年前，當她在這個器官上做了一系列實驗時，結(jié)果卻讓她很困惑。

Yamashita 團隊一直在研究果蠅如何維持精子的供應，并設計了特定細胞在該過程中以產(chǎn)生特定的蛋白質(zhì)組。但是，一些蛋白質(zhì)似乎已經(jīng)完全轉(zhuǎn)移到了另一組細胞中，而不是在人工細胞中出現(xiàn)。

Yamashita 和同事 Mayu Inaba 將這一現(xiàn)象稱為“不可思議的交易”。他們相信這種現(xiàn)象是真實存在的，但卻不明白這是怎么回事。因此，他們把這個項目束之高閣，直到一年多后，Inaba 向 Yamashita 展示了一些納米小管的照片。這些小管從一個細胞延伸到另一個細胞，它們可能就是“非法交易”的黑手。

一開始，Yamashita 對此表示懷疑。但她決定從 12 年前自己的博士后項目中挖掘圖像。果然，細長小管向目標細胞延伸。Yamashita 說：“這真讓人大開眼界。”

細胞“走私”路線

該團隊在 2015 年發(fā)表了這項研究，指出這些小管可以幫助睪丸細胞精確地交流，并向它們的一些“鄰居”傳遞信息。“我們認為這個蛋白質(zhì)被‘走私’了。”Yamashita 說，“但我們不認為這有一個真實軌道。”

Yamashita 的管道加入了一個不斷擴大的細胞間神秘通道目錄。在哺乳動物細胞中，更長的管道似乎不僅傳輸分子信號，而且傳輸更大的“貨物”，例如病毒粒子、朊病毒，甚至是細胞能量“發(fā)電機”線粒體。

德國海德堡大學神經(jīng)生物學家 Amin Rustom 說，這些觀察表明了細胞之間未曾預期的連接水平。他在 20 年前**發(fā)現(xiàn)了這類管子。他提到，如果這正確的話，“它將改變醫(yī)療應用和生物學的一切，因為它將改變我們看待組織的方式”。

但北卡羅來納大學細胞生物學家 Richard Cheney 并沒有準備好開始修改教科書。Cheney 一直在關(guān)注這一領域，并與 Rustom 的博士導師進行了合作。他說，毫無疑問，長而薄的突起在這個地方到處都是。但問題是，它們在做什么——當細胞相互接觸，或打開一個缺口促進大規(guī)模運輸時，發(fā)送簡單的信息?

他說：“我可能會賭是基于接觸的信號，在那里你不需要大量的分子副本，而不是像州際高速公路發(fā)生的情況那樣。”

無論如何，難點在于這些小管很難研究。人們辨識它們的存在就非常困難了，更不用說證明它們確實有功能。Yamashita 借助新工具發(fā)現(xiàn)，在果蠅中，這些管道是通過直接接觸來發(fā)送信號的。但是在哺乳動物細胞中尋找小管的研究人員卻沒有這些資源，來自哺乳動物組織的相關(guān)證據(jù)甚至十分稀少。

盡管如此，最近還是有人對這些管子產(chǎn)生了興趣。其中一個是英國制藥公司葛蘭素史克公司新興平臺負責人 George Okafo。他認為這些小管可以解釋為什么阿爾茨海默氏癥、帕金森病、瘧疾、艾滋病和朊病毒感染這樣的疾病很難治療。“有一種特征并不是很多常規(guī)療法的目標，即疾病從細胞擴散到細胞的方式。”他說。

功能更復雜

科學家已經(jīng)知道，有些細胞將絲狀延長物作為將自己從一個地方轉(zhuǎn)移到一個地方的臨時據(jù)點。但 1999 年加州大學舊金山分校細胞生物學家 Thomas Kornberg 提出，它們可能會參與一些更復雜的事情。

Kornberg 在觀察蒼蠅幼蟲翅膀發(fā)育時，看到從翅膀上伸出的一大片絲狀纖維向?qū)ζ渖L至關(guān)重要的信號中心延伸。他創(chuàng)造了“細胞線”這個詞描述這些細絲。他認為，一些被認為是由擴散而產(chǎn)生的細胞顫振，實際上可能是由細胞線策劃的。這一想法令人吃驚，而且進展緩慢，但現(xiàn)在它正在向教科書“邁進”。

2004 年，兩個研究小組分別發(fā)表了一些更激進的觀點：哺乳動物細胞中的納米管似乎將諸如細胞器和囊泡之類的“貨物”來回移動。Rustom 發(fā)現(xiàn)了一種細直管連接著培養(yǎng)皿里的老鼠細胞，因為他在實驗中忘記了洗滌步驟。

Rustom 及其海德堡大學導師 Hans-Hermann Gerdes，設計了能制造熒光蛋白的細胞，觀察到了分子從一個細胞流動到另一個細胞的過程。他們在發(fā)表于《科學》的論文中，把這種結(jié)構(gòu)描述為“納米管高速公路”。

同年，倫敦帝國理工學院的 Daniel Davis 小組描述了“膜納米管”網(wǎng)絡：這些細胞的外膜被拉伸到幾個細胞長度，以連接不同類型的免疫細胞；由一個細胞產(chǎn)生的脂質(zhì)出現(xiàn)在另一個細胞表面。

“關(guān)鍵不是我們看到了它們，而是決定你要挖掘和調(diào)查的東西。”Davis 說。該團隊接著描述了不同種類的納米管，其中一些里面有小泡和線粒體，另一些有細菌“沖浪”。

與此同時，其他實驗室也報告了神經(jīng)元細胞、上皮細胞、間質(zhì)干細胞、幾種免疫細胞和多種癌癥的細胞連接管。此外，科學家還發(fā)現(xiàn)了更多形狀的細管。

2010 年，Gerdes 和同事報告說，一些管道在縫隙連接中結(jié)束：這些通道可可以通過肽和 RNA 分子。Yamashita 推測，這種聯(lián)系可能比神經(jīng)元突觸更具有概念上的聯(lián)系。“首先，薄膜突出物可能已經(jīng)進化了，而更高級的生物體可能已經(jīng)開始升級它們，以便有更復雜的功能。”她說。

大多數(shù)研究人員更關(guān)心的是這些細胞管道在人類健康和疾病中的作用。2015 年，由癌癥專家 Frank Winkler 領導的海德堡大學團隊得出了最有力的證據(jù)。和其他人一樣，Winkler 團隊一開始沒有計劃研究細胞突起，他們想測試一個檢測人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長的系統(tǒng)。研究人員將從腫瘤細胞中提取的細胞被注入老鼠大腦中，以便觀察這些細胞。

癌細胞入侵后，它們會在其前部出現(xiàn)管狀突起，許多管子通過縫隙連接細胞。結(jié)果相互連接的細胞成功地在輻射下存活，但孤立的細胞被殺死，原因可能是縫隙連接幫助細胞將有毒離子擴散給“鄰居”。

而當輻射殺死了相連的腫瘤細胞時，這些細胞的細胞核有時會沿著管道向下移動，然后管子就會擴張到“干凈”區(qū)域，形成一個充滿活力的新癌細胞。這些“腫瘤微管”也被發(fā)現(xiàn)于病人的活檢中，而密度更長的導管與更耐藥的癌癥及較差的預后相關(guān)。

懷疑主義強大

當細胞的傳統(tǒng)定義處于“險境”時，毫無疑問懷疑主義依然強大。明尼蘇達大學癌癥研究員 Emil Lou 表示，他提議的對人類癌癥納米管研究提供撥款被嗤之以鼻，因為評審者不相信這種結(jié)構(gòu)的存在。

另一些人則認為它們確實存在，但只藏身在培養(yǎng)皿世界里。英國牛津大學免疫學家 Michael Dustin 說，他已經(jīng)歷過培養(yǎng)皿中的細胞結(jié)構(gòu)不會發(fā)生在生物體致密的組織中。例如，準備產(chǎn)生抗體的白血球能在培養(yǎng)皿中產(chǎn)生一個“漂亮對稱”的眼睛圖案，但它們在體內(nèi)卻是混亂和不對稱的。

然后，還有一些機械學問題：一些研究人員認為，管子兩端都是開著的，以便貨物進出。但霍華德休斯醫(yī)學研究所細胞生物學家 Jennifer lippincott- schwartz 認為，這將導致細胞質(zhì)混合，并使細胞融合。“認為這樣的聯(lián)系存在的人需要和一些生物物理學家談談。”她說。相反，她認為膜管可能進行了最小接觸，只足夠讓受體細胞接觸并吞噬管內(nèi)貨物。

這些分歧可能會導致該領域缺乏嚴格性。法國巴斯德研究所細胞生物學家 Chiara Zurzolo 發(fā)現(xiàn)朊病毒和其他神經(jīng)退行性蛋白質(zhì)能穿越納米管，并提到很多論文不應只試圖評估管是否關(guān)閉或開放，甚至是否允許囊泡或類似物質(zhì)運動。而且，管子類型的增殖，以及它們的不同名稱，使連貫討論變得困難。“我們必須嚴格遵守我們對這些結(jié)構(gòu)的稱呼，而現(xiàn)在很混亂。”她說。

但加州大學歐文分校細胞生物學家 Ian Smith 說，獲取活細胞的清晰圖像勝過語義統(tǒng)一。“這個領域真正需要的是細管運輸?shù)闹苯涌梢暬！彼f。即使是在培養(yǎng)的細胞中，大多數(shù)顯微鏡技術(shù)也無法清楚地看到這些結(jié)構(gòu)的作用。

Lou 回憶說，起初人們告訴他，這些管子是人工制品或視覺錯覺。“之后人們又說，‘嗯，僅僅因為它們生長在一個盤子里，并不意味著它與生物學有任何關(guān)系’，或者‘好吧，你可能是錯認了這些或歪曲了它們’。”

不過，Lou 喜歡這個研究方向。“我認為我們必須認真對待它，作為治療靶點。5 年前我不可能這么說。”