《Nature》維生素C攝入不足導(dǎo)致白血病風(fēng)險(xiǎn)升高的部分機(jī)理

干細(xì)胞新陳代謝研究一直鮮有報(bào)道。北京時(shí)間8月22日《Nature》雜志報(bào)道了一篇來(lái)自美國(guó)德州西南兒童醫(yī)學(xué)中心（CRI）的干細(xì)胞研究成果：干細(xì)胞能采用高水平維生素C策略，調(diào)節(jié)自身功能，抑制白血病的發(fā)展。

研究初衷

“已知抗壞血酸（維生素C）水平低容易使人罹患癌癥，但其中的機(jī)制一直不得而知，”CRI主任Sean Morrison博士說(shuō)。

因?yàn)樾枰ㄙM(fèi)巨大的人力物力來(lái)分析細(xì)胞代謝組分，干細(xì)胞的新陳代謝很少有課題組愿意探索，更何況每處組織中的干細(xì)胞數(shù)量極少。

在科技發(fā)達(dá)的今天，運(yùn)用先進(jìn)的技術(shù)研究人員已可以測(cè)定極少細(xì)胞群的代謝水平，正因如此才有了今日的這篇《Nature》文章。

這些技術(shù)使研究人員發(fā)現(xiàn)骨髓中每一種血細(xì)胞類型都有著不同的代謝特征。干細(xì)胞的一個(gè)主要代謝特征是它們攝取抗壞血酸的水平異常高。

為了確定抗壞血酸對(duì)干細(xì)胞的具體作用，研究人員使用了古洛糖酸內(nèi)氧化酶（gulonolactone oxidase，Gulo）缺陷型小鼠，Gulo酶能讓小鼠（并非人類）自主合成抗壞血酸。

劇情反轉(zhuǎn)

Gulo缺陷型小鼠變得和人類一樣需要通過(guò)飲食補(bǔ)充抗壞血酸。研究人員通過(guò)嚴(yán)格控制小鼠抗壞血酸攝入，使其體內(nèi)抗壞血酸含量模擬正常人的5%。在該水平上，研究人員預(yù)計(jì)抗壞血酸耗竭可能會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞功能喪失。但結(jié)果讓人驚訝，干細(xì)胞仍然具有功能！

但是，干細(xì)胞的這部分收益卻是以白血病的增加作為代價(jià)。

“干細(xì)胞利用抗壞血酸調(diào)節(jié)DNA的特定化學(xué)修飾富集，影響表觀基因組（epigenome），”CRI助理教授、文章一作Michalis Agathocleous博士說(shuō)。“表觀基因組是細(xì)胞內(nèi)調(diào)控基因打開和關(guān)閉的一組內(nèi)在機(jī)制。當(dāng)干細(xì)胞無(wú)法獲得足夠維生素C時(shí)，表觀基因組就會(huì)出現(xiàn)漏洞，這些漏洞雖然能讓干細(xì)胞維持功能，但也增加了白血病風(fēng)險(xiǎn)。”

已知因突變導(dǎo)致的Tet2失活是白血病形成的早期步驟。本研究表明，抗壞血酸枯竭會(huì)限制組織內(nèi)Tet2酶功能，從而增加白血病風(fēng)險(xiǎn)。

這些發(fā)現(xiàn)對(duì)具有克隆造血（clonal hematopoiesis）癌前狀態(tài)的老年患者來(lái)說(shuō)意義重大。過(guò)去，人們不知道為何這些患者罹患白血病和其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，這篇文章給出了一個(gè)可能的解釋。“克隆造血患者最常見(jiàn)的突變之一是缺失了一個(gè)拷貝的Tet2。我們的研究結(jié)果表明，Tet2突變患者需要尤其注意日常的維生素C補(bǔ)充，必須100%地達(dá)到人體所需劑量。正因?yàn)樗麄冎挥?/span>1個(gè)完好的Tet2基因拷貝，才更需要讓其生產(chǎn)的Tet2酶正常工作，使機(jī)體免受癌癥威脅。”

下一步研究

課題組將繼續(xù)運(yùn)用相關(guān)技術(shù)尋找其他控制干細(xì)胞功能和癌癥發(fā)展的代謝途徑。他們還將進(jìn)一步探討微生物C在維持干細(xì)胞功能和組織再生中的重要作用。

與許多哺乳動(dòng)物不同，人類不能合成維生素C。《Nature》報(bào)道的這篇文章提示我們，缺乏維生素C雖然不會(huì)使干細(xì)胞完全失活，但長(zhǎng)此以往可能會(huì)增加與干細(xì)胞有關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn)。

原文標(biāo)題：Ascorbate regulates haematopoietic stem cell function and leukaemogenesis