干細胞如何保持年輕

對于人體中大多數細胞類型來說，衰老是不可避免的，但造血干細胞（HSCs）似乎可以對抗這一過程。它們幾乎在整個生物體的一生中都保持著自我更新的能力，并表現出延遲出現典型的衰老特征，如DNA損傷或蛋白質聚集。貝勒醫學院（Baylor College of Medicine）研究衰老問題的研究員Andre Catic說：“干細胞的壽命確實很長。”

此前，科學家們發現，HSC長壽的一個原因是它們可以長時間處于功能不活躍的狀態現在，Catic和他的團隊發現了這些細胞如何保持青春的另一條線索。在最近發表在《Nature Cell Biology》上的一項研究中，他們報告說造血干細胞含有高水平的親環蛋白a，可以防止這些細胞快速衰老了解造血干細胞如何避免衰老的機制具有廣泛的意義，從找出細胞抗衰老的基本秘密到確定這些機制如何破壞可能導致白血病。

阿爾茨海默病和許多其他因年齡而發生的神經退行性疾病是由蛋白質毒性損傷引起的根據Catic的說法，在這些情況下，蛋白質被錯誤折疊或聚集在一起，它們的積累開始變得麻煩。

“當我們年老時，血液并不是真正給我們帶來太多麻煩的器官之一。大多數人隨著年齡的增長，會患上肝功能衰竭、神經退行性疾病等疾病。血液中沒有已知的阿爾茨海默氏癥，對吧？”

出于好奇，Catic和他的團隊從鼠的骨髓中分離出干細胞和祖細胞，看看它們的蛋白質組中是否有什么東西。由于其他細胞的衰老是由蛋白質聚集驅動的，他們對蛋白質組進行了梳理，以尋找減少蛋白質聚集或清除現有蛋白質團塊的機制。

這就是他們如何遇到親環蛋白A，一種在造血干細胞中高度表達的伴侶蛋白。科學家們發現，衰老的造血干細胞中親環蛋白A的水平較低，從年輕的造血干細胞中去除親環蛋白A會加速它們的衰老。他們還表明，將親環蛋白A重新引入老的造血干細胞可以使它們恢復活力，并改善它們的功能。所有的證據都表明這種伴侶在這些干細胞的壽命中起著關鍵作用。

Catic說：“有趣的是，在蛋白質生命的后端，這種伴侶蛋白并不活躍。許多伴侶，他們幫助錯誤折疊的蛋白質，[他們]重新折疊它們，并使它們回到溶液中，或者他們參與降解。親環蛋白A參與了蛋白質合成的**步。”

接下來，研究小組進一步研究了親環蛋白A，以更好地了解其在翻譯中的作用。當他們檢查它與哪種蛋白質結合時，他們發現許多rna結合蛋白參與了核糖體的組裝。根據他們的發現，科學家們假設親環蛋白A與核糖體有關，并推斷它可能在蛋白質從核糖體中出來時幫助蛋白質折疊。

研究小組還發現，這種伴侶蛋白有助于合成充滿內在無序區（IDRs）的蛋白質。這些蛋白質內部的不確定結構也被稱為軟性結構域。根據Catic的說法，由于它們沒有固定的結構，這些蛋白質可以采用任何需要的構象。

這種靈活性的一個優點是，這些蛋白質可以有多個結合伙伴；它們可以作為支架蛋白，將其他蛋白質、RNA和DNA聚集在一起，在細胞中形成復合物。Catic說：“它們幫助整個通路結合在一起，這就是為什么我們相信它們對拼接和翻譯等許多基本過程很重要。”

Catic認為，這些內在無序的蛋白質可能參與了許多重要的細胞功能，有助于保持干細胞的健康，這就是為什么親環蛋白A促進它們的翻譯有助于干細胞的長壽。

烏爾姆大學（University of Ulm）的干細胞生物學家Hartmut Geiger沒有參與這項研究，但他對研究衰老干細胞中蛋白質是如何調節的作者很感興趣。蓋格指出：“你怎么能確保這個新生的蛋白質鏈聚集在一起，折疊成一個機器，尤其是那些有軟盤結構域的蛋白質？”

“據我所知，沒有人調查過這個問題，因為這是一個非常復雜的基礎設施問題，對吧？如何才能真正幫助最難組織的蛋白質結構在它們產生后發揮作用，”他補充道。

與親環蛋白A一起，Catic非常震驚地發現，在老年造血干細胞中，蛋白質組的內在紊亂也減少了。

Catic說：“也許這也可能是一種保護作用，因為本質上無序的蛋白質雖然重要，但也很危險。因為它們喜歡與其他蛋白質結合，這使得它們容易聚集，對吧？當你觀察神經退行性疾病時，幾乎所有這些疾病都是基于內在無序的蛋白質。”

“例如，在阿爾茨海默病或亨廷頓氏病中，這些紊亂的蛋白質實際上開始形成如此大的聚集體，以至于細胞無法清除它們，”他解釋說。

接下來，Catic想要探索富含IDRs的蛋白質使干細胞保持年輕的機制。他還想更深入地研究親環蛋白A從核糖體中出來時對蛋白質的分子細節，希望有一天能提高其在衰老細胞中的表達。

他解釋說：“干細胞老化以前主要是通過伴侶蛋白的清理機制來定義的。我們發現，蛋白質翻譯也受到親環蛋白A的嚴格調控。”

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