抗病毒藥物布來韋肽與乙型和丁型肝炎病毒受體蛋白NTCP結(jié)合的機制

全世界有超過1200萬人患有慢性丁型肝炎病毒感染。這種最嚴重的病毒性肝病與死于肝硬化和肝癌的高風險有關(guān)。它是由丁型肝炎病毒(HDV)引起的，它利用乙型肝炎病毒(HBV)的表面蛋白作為載體，通過細胞膜上的一種蛋白質(zhì)——膽汁鹽轉(zhuǎn)運蛋白NTCP特異性地進入肝細胞。這種進入細胞的過程可以通過活性藥物bulevirtide來阻止，bulevirtide被批準為一種名為Hepcludex的藥物。一個國際研究小組現(xiàn)在已經(jīng)成功地在分子水平上破譯了布來韋肽與HBV/HDV受體NTCP復(fù)合物的分子結(jié)構(gòu)。研究結(jié)果為數(shù)百萬慢性HBV/HDV感染者提供更有針對性和更有效的治療鋪平道路。

進入抑制劑bulevirtide是**個也是目前**批準用于治療慢性丁型肝炎病毒感染的藥物(藥物名稱為Hepcludex)。該活性制劑能有效抑制丁型肝炎病毒的復(fù)制，顯著改善肝功能。然而，布來韋肽與肝細胞表面的病毒進入受體——膽鹽轉(zhuǎn)運蛋白NTCP(牛磺酸膽酸鈉共轉(zhuǎn)運多肽的簡稱)相互作用，從而抑制病毒進入細胞的確切機制此前尚不清楚。

為了在分子水平上理解bulevirtide和NTCP的分子相互作用，研究人員首先生成了一個抗體片段，它可以特異性地識別NTCP-bulevirtide復(fù)合物，并使其與納米顆粒結(jié)合時可以進行分析。然后用低溫電子顯微鏡分析這個復(fù)合物，這使得原子分辨率的結(jié)構(gòu)細節(jié)可視化。該研究結(jié)果對于理解HBV和HDV與其細胞進入受體NTCP的相互作用以及布來韋肽阻斷細胞受體的機制具有里程碑式的意義。

布利韋肽如何阻斷細胞進入受體NTCP

分析表明，布來韋肽在與HBV/HDV受體NTCP相互作用時形成三個功能域:與細胞外細胞膜相互作用的肉豆莢基;一個基本的核心序列(“插頭”)，精確地插入NTCP的膽鹽運輸通道，就像鑰匙插入鎖一樣;還有一條橫跨受體細胞外表面的氨基酸鏈，像支架一樣包裹著受體。

“在運輸通道中形成‘堵塞’和相關(guān)的膽鹽轉(zhuǎn)運體失活是迄今為止所有已知病毒受體復(fù)合物中****的。這種結(jié)構(gòu)解釋了為什么當患者接受布來韋肽治療時，NTCP的生理功能受到抑制，”Stephan Urban教授說，他是DZIF轉(zhuǎn)化病毒學教授和DZIF研究領(lǐng)域肝炎的副協(xié)調(diào)員，他在海德堡大學的實驗室開發(fā)了活劑布來韋肽。

“由于與bulevirtide相互作用的結(jié)構(gòu)細節(jié)，我們也獲得了能夠開發(fā)具有改進藥理特性的更小的活性劑(所謂的肽組物)的見解。我們的結(jié)構(gòu)分析也為開發(fā)藥物奠定了基礎(chǔ)，這些藥物不僅基于肽，而且可能可以口服給藥，”該研究的合著者、來自吉森Justus Liebig大學藥理學和毒理學研究所的Joachim Geyer教授補充道。

乙型肝炎病毒對宿主物種的進化適應(yīng)

結(jié)構(gòu)分析還有助于解碼乙型和丁型肝炎病毒物種特異性的重要因素。根據(jù)分析結(jié)果，NTCP氨基酸鏈第158位的氨基酸在病毒與受體相互作用中起重要作用。該位置氨基酸的改變阻止了HBV/HDV的結(jié)合。這就解釋了為什么某些舊大陸猴子，如獼猴，不能被HBV/HDV感染。

“我們的發(fā)現(xiàn)能夠更深入地了解人類和動物乙型肝炎病毒對其宿主的進化適應(yīng)，并為開發(fā)新的靶向藥物提供重要的分子基礎(chǔ)，”合著者Dieter Glebe教授補充說。

“我們的研究結(jié)果是對抗丁型肝炎和乙型肝炎的重要一步。通過了解布利韋肽的結(jié)構(gòu)及其與NTCP的結(jié)合，我們可以為數(shù)百萬慢性HBV/HDV感染者開發(fā)更有針對性和有效的治療方法，”蘇黎世聯(lián)邦理工學院國際知名結(jié)構(gòu)生物學團隊負責人Kaspar Locher教授在總結(jié)研究結(jié)果時說。

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