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Nature:利用甘露糖苷選擇性地清除腸道中的致病性大腸桿菌,有望治療復(fù)發(fā)性尿路感染

2017-06-16 09:14來源:焦點(diǎn)微信公眾號(hào)

  威正翔禹生物viansaga導(dǎo)讀:尿路感染(urinary tract infection, UTI)是最為常見的感染之一,而且即便接受治療,它們往往一次又一次地復(fù)發(fā)。大多數(shù)UTI是由無害地生活在腸道內(nèi)的大腸桿菌擴(kuò)散到尿路中導(dǎo)致的。


  然而,當(dāng)通過糞便釋放出來時(shí),這些細(xì)菌能夠擴(kuò)散到尿路口甚至向上擴(kuò)散到膀胱,在那里,它們能夠?qū)е聠栴}。常規(guī)的看法認(rèn)為UTI經(jīng)常復(fù)發(fā)是因?yàn)閬碜阅c道的含有致病性細(xì)菌的細(xì)菌群體持續(xù)地重新定植在尿路中。


  在一項(xiàng)新的研究中,來自美國華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)教授Scott J. Hultgren博士及其團(tuán)隊(duì)推斷如果他們能夠降低腸道中的危險(xiǎn)性大腸桿菌數(shù)量,那么他們可能降低發(fā)生UTI的幾率,并且可能阻止一些復(fù)發(fā)性感染。


  首先,這些研究人員鑒定出大腸桿菌在腸道中存活所需的基因。一組基因編碼菌毛,即大腸桿菌表面上的毛狀附屬物,它允許這些細(xì)菌像分子維可牢那樣附著到組織上。若缺乏這種菌毛,這些細(xì)菌不能夠在腸道中茁壯成長。


  早期的研究已發(fā)現(xiàn)這種鑒定出的菌毛附著到在膀胱表面上發(fā)現(xiàn)的甘露糖。這種菌毛利用附著的甘露糖緊緊地結(jié)合膀胱表面上的甘露糖受體,從而允許這些細(xì)菌在人小便時(shí)避免被沖走。缺乏這種菌毛的細(xì)菌不能夠?qū)е滦∈蟀l(fā)生UTI。


  在此之前,Hultgren和論文共同作者、華盛頓大學(xué)生物化學(xué)與分子生物物理學(xué)副教授James W. Janetka博士對甘露糖進(jìn)行化學(xué)修飾產(chǎn)生一類被稱作甘露糖苷的分子,甘露糖苷雖然類似于甘露糖,但是這些細(xì)菌能夠利用它們的菌毛更加緊緊地結(jié)合到甘露糖苷上。不同于甘露糖受體的是,這些甘露糖苷并不附著到膀胱壁上,因此,這些細(xì)菌緊緊抓住甘露糖苷而不是甘露糖受體,能夠被尿液沖走。


  鑒于這些研究人員發(fā)現(xiàn)這種相同的菌毛也允許這些細(xì)菌結(jié)合到腸道上,他們推斷甘露糖苷治療能夠降低大腸中的大腸桿菌數(shù)量,從而可能阻止這些細(xì)菌擴(kuò)散到膀胱中。


  為了測試這一看法,他們將尿路致病性大腸桿菌菌株導(dǎo)入到小鼠的膀胱和腸道中來反映在人體中觀察到的情形。在發(fā)生UTI的女性體內(nèi),這些導(dǎo)致膀胱問題的相同細(xì)菌通常也被發(fā)現(xiàn)生活在腸道中。


  這些研究人員讓這些小鼠口服三劑甘露糖苷,隨后在接受最后一劑甘露糖苷之后,測量了膀胱和腸道中的細(xì)菌數(shù)量。他們發(fā)現(xiàn)這些致病性細(xì)菌在膀胱中幾乎全部消失,并且它們在腸道中的數(shù)量降低了100倍,從每種樣品1億個(gè)細(xì)菌降低到每種樣品100萬個(gè)。


  論文**作者Caitlin Spaulding說,“盡管我們不能完全將這種細(xì)菌菌株從腸道中清除,但是這些結(jié)果仍然是有前景的。降低腸道中的致病性細(xì)菌數(shù)量意味著能夠進(jìn)入尿路和導(dǎo)致UTI的細(xì)菌數(shù)量變得更少了。”


  這些研究人員研究過的這種菌毛也在大多數(shù)大腸桿菌菌株和一些相關(guān)的細(xì)菌物種中發(fā)現(xiàn)到。在理論上,甘露糖苷治療能夠?qū)е律钤谀c道中的具有相同菌毛的其他細(xì)菌被尿液清洗走,這幾乎與抗生素治療殺死靶細(xì)菌和旁觀的細(xì)菌一樣。清除無害的細(xì)菌潛在地為腸道中更加危險(xiǎn)的細(xì)菌生長騰出空間。這能夠?qū)е履c道紊亂,這是廣譜抗生素治療的已知風(fēng)險(xiǎn)之一。


  通過與論文共同作者、華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院教授Jeffrey I. Gordon博士合作,這些研究人員測量了在甘露糖苷治療后的腸道微生物組組成。他們發(fā)現(xiàn)甘露糖苷治療除了對導(dǎo)致大多數(shù)UTI的細(xì)菌之外,對其他的腸道細(xì)菌產(chǎn)生最小的影響。這與抗生素治療后觀察到的很多細(xì)菌物種豐度發(fā)生大規(guī)模變化形成鮮明的對比。Spaulding說,“這一發(fā)現(xiàn)是激動(dòng)人心的,這是因?yàn)槲覀冮_發(fā)出一種能夠像分子手術(shù)刀那樣發(fā)揮作用的藥物。它特異性清除你想要去掉的靶細(xì)菌,同時(shí)讓微生物群落中的剩余細(xì)菌保持完好無損。”


  再者,鑒于甘露糖苷不是抗生素,它可能潛在地被用來治療抗生素耐藥性細(xì)菌菌株導(dǎo)致的UTI。


  鑒于小鼠和女性的尿路結(jié)構(gòu)和行為存在的差異使得利用小鼠測試降低腸道中的細(xì)菌載量是否真地降低復(fù)發(fā)性UTI發(fā)生次數(shù)遭受挑戰(zhàn)。為了解答這一問題,還需開展人體研究。(威正翔禹生物 viansaga.com)


  原始出處:


  Caitlin N. Spaulding, Roger D. Klein, Ségolène Ruer et al. Selective depletion of uropathogenic E. coli from the gut by a FimH antagonist. Nature, Published online 14 June 2017, doi:10.1038/nature22972