揭示干細胞忘記過去和預知未來命運的新機制

干細胞都具有分化為體內(nèi)任何特定細胞的潛力。因此，科學家們試圖回答一些基本問題：是什么決定著干細胞的發(fā)育命運以及它們何時和為何失去了發(fā)育成任何細胞的潛力。

如今，在一項新的研究中，來自丹麥哥本哈根大學諾和諾德基金會干細胞生物學中心的研究人員發(fā)現(xiàn)干細胞如何失去這種潛力，因而可以說“忘記了過去”。他們證實稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白所起的作用與科學家們認為的不同。30年來，傳統(tǒng)觀點認為轉(zhuǎn)錄因子是基因表達的引擎，通過開啟和關(guān)閉基因來觸發(fā)這些變化。然而，這項新的研究揭示了完全不同的東西。相關(guān)研究結(jié)果于2019年11月6日在線發(fā)表在Nature期刊上， 論文標題為“Dynamic lineage priming is driven via direct enhancer regulation by ERK”。

論文通訊作者、哥本哈根大學諾和諾德基金會干細胞生物學中心團隊負責人Joshua Brickman教授解釋道，“我們以前認為轉(zhuǎn)錄因子會驅(qū)動決定基因是否表達并隨后翻譯成相應蛋白的過程。我們的新結(jié)果表明轉(zhuǎn)錄因子可能更類似于細胞的記憶。只要轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到一個基因上，這個基因就可以被讀取（開啟），但是細胞接收到的外部信號似乎決定了這個基因是開啟還是關(guān)閉。一旦轉(zhuǎn)錄因子消失，細胞就不再能夠回到它們的起點。”

細胞如何從一種狀態(tài)緩慢發(fā)展到另一種狀態(tài)是理解多細胞生物中細胞行為的關(guān)鍵。研究干細胞的科學家們認為這至關(guān)重要，這就是為什么他們不斷嘗試完善技術(shù)，將人體中最基本的細胞發(fā)育為各種特定類型的細胞，這些特定類型的細胞可以用于各種用途，比如再生受損的組織。然而，到目前為止，研究讓細胞切換身份所需的信號非常困難，這是因為要使培養(yǎng)皿中的所有細胞同時做同一件事是非常困難的。

以蛋白為中心的觀點

這些研究人員開發(fā)了一種干細胞模型來模擬細胞對信號的反應，并**利用它精確確定基因在響應干細胞中的信號時開啟和關(guān)閉所涉及的事件的順序。他們能夠描述基因是如何開啟和關(guān)閉的，以及在什么情況下細胞可以朝某個方向發(fā)育，但隨后可以選擇返回到起點。

這項研究的一部分涉及使用先進的質(zhì)譜技術(shù)測量細胞中的蛋白如何通過磷酸化加以修飾，這種技術(shù)是通過與諾和諾德基金會蛋白研究中心的Jesper Olsen團隊的重要合作而獲得的。它使得這些研究人員能夠?qū)毎械膯蝹€蛋白如何對外界信號作出反應進行獨特的深刻描述。

舊科學問題的新答案

這些結(jié)果令人驚訝。盡管以前無法像這項新的研究那樣準確地測量細胞轉(zhuǎn)錄過程的發(fā)生順序，但是傳統(tǒng)觀點是轉(zhuǎn)錄因子作為開啟-關(guān)閉開關(guān)對于啟動單個基因的轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要。但是，對于胚胎干細胞和潛在其他類型的細胞，情況就不同了。

論文**作者、哥本哈根大學諾和諾德基金會干細胞生物學中心助理教授William Hamilton解釋道，“轉(zhuǎn)錄因子仍然是關(guān)鍵信號，但并不像先前所認為的那樣驅(qū)動這種過程。一旦它們在那里存在，基因就被讀取，并且在基因被讀取后，它們會待一段時間。當它們離開時，基因可被讀取的窗口被再次關(guān)閉。你可以將這與飛機經(jīng)過時在天空中看到的蒸氣般的軌跡進行比較。它們徘徊了一段時間，但又慢慢消失了。”

這一發(fā)現(xiàn)是最重要的基礎(chǔ)知識，它改變了分子生物學的基本假設(shè)。對于研究干細胞和癌癥生物學的科學家們而言，這些新結(jié)果尤其重要。他們提供了關(guān)于細胞如何發(fā)育、參與發(fā)育的途徑如何決定細胞何時發(fā)生變化以及何時到達不歸路的新見解。這些途徑也被發(fā)現(xiàn)在癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變，并且這項新研究中的結(jié)果對于研究惡性腫瘤產(chǎn)生將具有重要意義。

Brickman總結(jié)道，“在這個研究項目中，我們著重關(guān)注FGF（成纖維細胞生長因子）-ERK（細胞外信號調(diào)節(jié)激酶）信號通路，這是一個從細胞表面受體到細胞核內(nèi)DNA的信號通路。這個通路在許多類型的癌癥中發(fā)生功能失調(diào)，因此，我們希望這項新研究中的許多數(shù)據(jù)將有助于了解癌癥生物學的各個方面，為開發(fā)特異性地靶向癌細胞中這一信號通路的新方法指明方向。”