輪狀病毒疫苗有望克服對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法產(chǎn)生的抵抗性

從流感疫苗到有助于預(yù)防水痘和麻疹的疫苗，許多疫苗被廣泛用于預(yù)防傳染病。在一項(xiàng)新的研究中，法國(guó)研究人員提出了一個(gè)誘人的問(wèn)題：輪狀病毒疫苗能否被重新利用，以克服癌癥免疫療法中出現(xiàn)的耐藥性？他們致力于研究對(duì)一種稱為免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的癌癥治療方法產(chǎn)生的耐藥性（或者說(shuō)抵抗性）。迄今為止，他們的研究表明這個(gè)問(wèn)題可以用響亮的“是”來(lái)作答。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Repurposing rotavirus vaccines for intratumoral immunotherapy can overcome resistance to immune checkpoint blockade”。

論文**作者、法國(guó)里昂癌癥研究中心的Tala Shekarian博士說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)輪狀病毒疫苗Rotateq和Rotarix具有免疫刺激性和溶瘤特性。此外，它們可以直接殺死具有免疫原性細(xì)胞死亡特征的癌細(xì)胞。在體內(nèi)，腫瘤內(nèi)輪狀病毒療法具有抗腫瘤作用，這種抗腫瘤作用主要是免疫介導(dǎo)的。”

迄今為止，這項(xiàng)研究已在細(xì)胞系和動(dòng)物模型中進(jìn)行，這些研究結(jié)果讓經(jīng)驗(yàn)豐富的科學(xué)家們感到吃驚。

Shekarian說(shuō)：“值得注意的是，在幾種具有免疫功能的小鼠腫瘤模型中，腫瘤內(nèi)輪狀病毒克服了對(duì)免疫檢查點(diǎn)靶向療法的耐藥性并與之協(xié)同作用。”

免疫檢查點(diǎn)阻斷療法是一種創(chuàng)新性的治療方法，它依賴于稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥物來(lái)治療多種癌癥。這些藥物利用人體的免疫系統(tǒng)來(lái)識(shí)別和攻擊惡性腫瘤細(xì)胞。作為一種檢查點(diǎn)抑制劑藥物，派姆單抗（Keytruda）有助于引發(fā)非小細(xì)胞肺癌治療變革。

所有檢查點(diǎn)抑制劑均基于一種看似簡(jiǎn)單的原理：癌細(xì)胞具有一種稱為PD-L1的蛋白。作為免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵細(xì)胞，T細(xì)胞具有一種稱為PD1的表面蛋白。PD-L1是起著免疫檢查點(diǎn)作用的PD1的配體。狡猾的癌細(xì)胞利用它們的PD-L1蛋白與T細(xì)胞表面上的PD1結(jié)合，協(xié)助它們逃避T細(xì)胞，從而允許它們?cè)鲋澈蛿U(kuò)散。檢查點(diǎn)抑制劑藥物可阻止癌細(xì)胞逃避和隱藏。

這些藥物可用于治療多種癌癥，比如霍奇金斯淋巴瘤、肺癌、膀胱癌、卵巢癌和腎癌，但是它們存在的問(wèn)題在于它們有時(shí)根本不起作用。癌細(xì)胞對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生耐藥性的方式與超級(jí)細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生的耐藥性大體上相類似。一旦產(chǎn)生耐藥性，癌細(xì)胞就可以逃避大量的T細(xì)胞，這是因?yàn)檫@些T細(xì)胞再次無(wú)法阻止致命性的惡性腫瘤細(xì)胞。

輪狀病毒疫苗Rotateq和Rotarix已被批準(zhǔn)，具有很高的安全性，并可以作為檢查點(diǎn)抑制劑的補(bǔ)充。

Shekarian報(bào)道，這項(xiàng)新的研究展示了現(xiàn)成的輪狀病毒疫苗如何可以兼作抗癌藥。這一發(fā)現(xiàn)表明病毒，不僅僅是輪狀病毒，具有強(qiáng)大的抗癌特性。無(wú)論是作為活病毒疫苗還是作為減毒病毒疫苗，這些病毒性病原體都可以讓癌細(xì)胞失活。這些研究人員在這篇論文中寫(xiě)道，常見(jiàn)病毒的溶瘤特性可用于增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

Shekarian和她的同事們強(qiáng)調(diào)說(shuō)，盡管許多“病毒與免疫檢查點(diǎn)靶向療法聯(lián)合使用當(dāng)前正處于積極的臨床開(kāi)發(fā)中……這些療法的實(shí)施受限于制造技術(shù)上的瓶頸和臨床人員暴露風(fēng)險(xiǎn)”。他們表示，一種更快捷的方法是測(cè)試已批準(zhǔn)的藥物或疫苗。

Shekarian說(shuō)，“輪狀病毒疫苗是用于兒童和成年人的臨床級(jí)產(chǎn)品。因此，腫瘤內(nèi)減毒輪狀病毒的原位免疫策略有可能在臨床中快速實(shí)施。”

這些研究人員在體外測(cè)試了幾種疫苗，發(fā)現(xiàn)輪狀病毒疫苗激活了NF-κB。這是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子家族，可調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞活動(dòng)，比如炎癥反應(yīng)、細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞凋亡。他們發(fā)現(xiàn)，輪狀病毒疫苗在人細(xì)胞系中激活NF-κB，并阻止對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷產(chǎn)生抵抗力的腫瘤。在多種腫瘤模型中，涉及活的或滅活的輪狀病毒疫苗的進(jìn)一步研究表明它們顯示出持久的免疫反應(yīng)，尤其是與其他的免疫療法聯(lián)合使用時(shí)。這就表明已在生產(chǎn)和流通的輪狀病毒疫苗可以兼作抗癌藥。

Shekarian說(shuō)：“這種方法在臨床上的發(fā)展是是這項(xiàng)使用商業(yè)上可獲得的疫苗的研究的驅(qū)動(dòng)力。她指出，這些疫苗對(duì)兒童是安全的，而且價(jià)格低廉，在全世界范圍內(nèi)（包括不發(fā)達(dá)國(guó)家）都容易獲得。