阿斯利康Lynparza治療BRCA突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌III期臨床成功

　　【威正翔禹生物】英國(guó)制藥巨頭阿斯利康（AstraZeneca）近日在美國(guó)芝加哥舉行的2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO 2017）上公布了靶向抗癌藥Lynparza（olaparib）治療BRCA突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一項(xiàng)III期臨床研究OlympiAD的積極數(shù)據(jù)。該研究是評(píng)估一種首創(chuàng)口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑治療卵巢癌以外的其他類型癌癥并獲得積極療效數(shù)據(jù)的首個(gè)III期臨床研究，該研究結(jié)果標(biāo)志著**有一種靶向藥物治療HER2陰性胚系BRCA（gBRCA）突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌方面療效超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案，同時(shí)也標(biāo)志著Lynparza臨床開(kāi)發(fā)的一個(gè)重大里程碑。

　　Lynparza（olaparib）是一種PARP抑制劑，利用DNA修復(fù)途徑的缺陷，優(yōu)先殺死癌細(xì)胞。在美國(guó)，Lynparza已獲批用于既往已接受三線或多線化療并攜帶有害或可疑有害gBRCA突變的晚期卵巢癌患者的治療。在歐盟，Lynparza已獲批作為一種單藥療法用于鉑敏感復(fù)發(fā)性BRCA突變（胚系突變或體細(xì)胞突變）高級(jí)別漿液性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者的維持治療。

　　OlympiAD是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心III期臨床研究，在302例攜帶BRCA1或BRCA2胚系突變的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開(kāi)展，評(píng)估了Lynparza片劑（300mg，每日2次）相對(duì)于醫(yī)生所選擇的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療（卡培他濱[capecitabine]，長(zhǎng)春瑞濱[vinorelbine]，艾日布林[eribulin]）的療效和安全性。該研究中，三陰乳腺癌（TNBC）和激素受體陽(yáng)性（ER+和/或PR+）乳腺癌的比例為1：1。研究的主要終點(diǎn)是通過(guò)盲法獨(dú)立中央審查（BICR）評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、病情再次惡化或死亡的時(shí)間（PFS2）、客觀緩解率（ORR）、健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）。

　　數(shù)據(jù)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療組相比，Lynparza治療組PFS實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的延長(zhǎng)、疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低42%（中位PFS：7.0個(gè)月 vs 4.2個(gè)月；HR=0.58；95%CI：0.43-0.80；p=0.0009），達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。

　　次要終點(diǎn)方面，與標(biāo)準(zhǔn)化療組相比，Lynparza治療組PFS2表現(xiàn)出延長(zhǎng)（HR=0.57，95%CI：0.40-0.83）。此外，與標(biāo)準(zhǔn)化療組相比，Lynparza治療組ORR提高了1倍多（ORR：59.9% vs 28.8%）。

　　安全性方面，該研究中沒(méi)有觀察到Lynparza新的安全性信號(hào)，該藥總體安全性與既往研究保持一致。3級(jí)和更高級(jí)別的不良事件發(fā)生率方面，Lynparza治療組低于化療組（36.6% vs 50.5%）。治療中斷率方面，Lynparza治療組也低于化療組（4.9% vs 7.7%）。

　　OlympiAD研究的首席研究員、美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心臨床遺傳學(xué)服務(wù)診所主任Mark E.Robson表示，今天公布的OlympiAD研究數(shù)據(jù)證明了Lynparza在延緩?fù)砥贐RCA突變?nèi)橄侔┎∏檫M(jìn)展方面具有顯著療效。鑒于目前該類患者在臨床治療上的治療選擇非常有限，Lynparza作為一種靶向、非化療口服療法，有望為這類患者群體提供一種新的治療選擇。

　　Lynparza的作用模式賦予了該藥具有治療存在DNA修復(fù)缺陷的廣泛類型腫瘤的潛力。PARP與眾多的腫瘤類型相關(guān)，特別是乳腺癌和卵巢癌。目前，阿斯利康正開(kāi)展多個(gè)臨床研究，調(diào)查L(zhǎng)ynparza用于BRCA突變卵巢癌、乳腺癌的治療。

　　對(duì)于乳腺癌方面，除了OlympiAD研究之外，阿斯利康也正在開(kāi)展另一項(xiàng)III期臨床研究OLYMPIA，評(píng)估Lynparza用于輔助治療（非轉(zhuǎn)移性）乳腺癌的潛力，目前該研究正在進(jìn)行國(guó)際性的患者招募。Lynparza在阿斯利康癌癥管線中具有舉足輕重的地位，該藥被寄予了非常高的期望，阿斯利康預(yù)計(jì)該藥的年銷售額有望突破20億美元。

　　BRCA基因突變與遺傳性乳腺癌和卵巢癌：

　　BRCA1基因和BRCA2基因所產(chǎn)生的蛋白負(fù)責(zé)修復(fù)損傷的DNA，在維持細(xì)胞遺傳穩(wěn)定性方面發(fā)揮著非常重要的作用。當(dāng)這2個(gè)基因中任何一個(gè)基因發(fā)生突變或改變，導(dǎo)致無(wú)法產(chǎn)生蛋白或所產(chǎn)生的蛋白存在缺陷，那么DNA損傷就可能無(wú)法得到正確的修復(fù)。其結(jié)果是，細(xì)胞更有可能發(fā)生更多可導(dǎo)致癌癥的基因改變。

　　特定的遺傳性BRCA1和BRCA2基因突變會(huì)增加女性患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)估計(jì)，BRCA1和BRCA2基因突變所致的遺傳性乳腺癌約占全部遺傳性乳腺癌病例的20%-25%，約占全部乳腺癌病例的5%-10%。此外，BRCA1和BRCA2基因突變所致的卵巢癌約占全部卵巢癌病例的15%。與非遺傳性乳腺癌和卵巢癌相比，與BRCA1和BRCA2基因突變相關(guān)的乳腺癌和卵巢癌發(fā)病更早，傾向于年輕人群體。（威正翔禹生物viansaga.com）

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