阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因APOE4損害腦免疫細(xì)胞的功能

一項(xiàng)新的人類干細(xì)胞衍生模型研究表明，阿爾茨海默病(AD)，載脂蛋白E4(APOE4)最常見(jiàn)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素削弱了人腦免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞的功能。這些發(fā)現(xiàn)為AD的新的有效治療方法鋪平了道路。結(jié)果發(fā)表在干細(xì)胞報(bào)告中。

人類小膠質(zhì)細(xì)胞的研究受到從人腦組織中分離足夠數(shù)量的活小膠質(zhì)細(xì)胞的巨大挑戰(zhàn)的阻礙。這項(xiàng)新研究提出了一種方案，用于區(qū)分患者來(lái)源的干細(xì)胞，以產(chǎn)生大量與其體內(nèi)對(duì)應(yīng)物非常相似的人類小膠質(zhì)細(xì)胞，并且可以在受控的實(shí)驗(yàn)室條件下進(jìn)行研究。該研究是在東芬蘭大學(xué)與澳大利亞臥龍崗大學(xué)和赫爾辛基大學(xué)合作進(jìn)行的。

阿爾茨海默病是老年人癡呆癥的最常見(jiàn)原因，被認(rèn)為是由大腦中淀粉樣蛋白異常積聚引起的。但是，目前尚不清楚究竟是什么導(dǎo)致了這一過(guò)程。淀粉樣蛋白積聚的特征在于伴隨對(duì)神經(jīng)元的損傷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡和大腦萎縮。沒(méi)有治療方法來(lái)治愈或減緩疾病的進(jìn)展。動(dòng)物試驗(yàn)中的幾種有希望的化合物已被證明在人類臨床研究中令人失望。尋找治愈方法的大多數(shù)努力都集中于抑制淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。

小膠質(zhì)細(xì)胞使用一種稱為吞噬作用的機(jī)制從大腦中清除淀粉樣蛋白，它們可以處理大腦中的其他炎癥過(guò)程。越來(lái)越多的證據(jù)表明，人類和動(dòng)物之間存在重要差異，特別是在炎癥過(guò)程中。在阿爾茨海默病中，小膠質(zhì)細(xì)胞的功能受到損害，但不完全清楚為什么小膠質(zhì)細(xì)胞不能去除患者中的毒性淀粉樣蛋白。相反，小膠質(zhì)細(xì)胞要么失去正常功能，要么激活不良并增加神經(jīng)元的損失。

APOE4是阿爾茨海默病最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。載脂蛋白APOE在脂質(zhì)(如膽固醇)的代謝中起關(guān)鍵作用，并有助于修復(fù)大腦中的神經(jīng)元損傷。APOE以三種同種型存在于人類中，并且遺傳決定了形成個(gè)體攜帶物的形式。只有APOE4形式易患阿爾茨海默病，超過(guò)一半的患者攜帶這種形式。在人類中，APOE基因在小膠質(zhì)細(xì)胞中大量表達(dá)，但其在這些細(xì)胞中的特異性作用卻知之甚少。

在本研究中，研究人員表明，APOE4可增加人小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，但同時(shí)會(huì)降低細(xì)胞遷移和吞噬致病物質(zhì)的能力。這些功能對(duì)于維持大腦穩(wěn)態(tài)，防止病原體和控制衰老帶來(lái)的正常細(xì)胞死亡非常重要。此外，研究人員**發(fā)現(xiàn)APOE4損害人小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝活動(dòng)。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明APOE4對(duì)人小膠質(zhì)細(xì)胞的基本功能有深遠(yuǎn)的影響。小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝可能為靶向治療和預(yù)防阿爾茨海默病開(kāi)辟了新的途徑。