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揭示了UDP-葡萄糖的腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制和腫瘤抑制作用

2019-06-27 09:56來源：生物幫


大連化學(xué)物理研究所(DICP)和中國(guó)科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所(SIBCB)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，UDP-葡萄糖加速了SNAI1 mRNA的衰變并損害了肺癌的轉(zhuǎn)移。他們的研究結(jié)果發(fā)表在Nature上。

轉(zhuǎn)移是癌癥發(fā)病率和死亡率的主要原因，并且占癌癥相關(guān)死亡的高達(dá)95%。UDP-葡萄糖-6-脫氫酶(UGDH)是糖醛酸途徑中的關(guān)鍵酶，其將UDP-葡萄糖轉(zhuǎn)化為UDP-葡糖醛酸;Hu抗原R(HuR)是普遍表達(dá)的RNA結(jié)合蛋白，其結(jié)合許多短壽命mRNA的3'-非翻譯區(qū)(UTR)區(qū)并增加其穩(wěn)定性。


來自SIBCB的楊偉偉博士進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。結(jié)果顯示，在EGFR活化后，磷酸化的UGDH與HuR相互作用并將UDP-葡萄糖轉(zhuǎn)化為UDP-葡糖醛酸。得到的UDP-葡萄糖酸減弱了UDP-葡萄糖介導(dǎo)的HuR與SNAI1 mRNA結(jié)合的抑制，從而增強(qiáng)了SNAI1 mRNA的穩(wěn)定性。


增加的SNAIL表達(dá)啟動(dòng)上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和肺癌轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)揭示了UDP-葡萄糖在肺癌轉(zhuǎn)移中的腫瘤抑制作用，并揭示了UGDH通過增加SNAI1 mRNA穩(wěn)定性來促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制。


來自DICP的李國(guó)輝博士進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)(MD)模擬，以闡明UDP-Glc-或UDP-GlcUA調(diào)節(jié)的HuR與mRNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。MD結(jié)果顯示UDP-Glc和UDP-GlcUA都與HuR的相同RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合。


UDP-Glc與HuR的結(jié)合親和力強(qiáng)于UDP-GlcUA與HuR，這與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。基本上，產(chǎn)生并研究了兩種HuR(Y63F)和HuR(N134A)的突變體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，的HuR(N134A)有兩種代謝產(chǎn)物的HuR相比(WT)與戶珥(Y63F)低得多的親和力，但仍難免SNAI1表達(dá)，并與rHuR(N134A)獲救腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出更多的遷移。