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發(fā)現(xiàn)控制細(xì)胞因子風(fēng)暴的新機(jī)制

2019-06-05 13:09來源：生物谷


BRCA屬于與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌相關(guān)的DNA修復(fù)蛋白家族，它與一個(gè)多部分的分子復(fù)合物相互作用，該復(fù)合物也負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。當(dāng)這一途徑中的某些參與者出錯(cuò)時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)狼瘡等自身免疫性疾病。現(xiàn)在，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院(Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania)的研究人員和英國利茲大學(xué)(University of Leeds)的同事已經(jīng)破譯了這種復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)了對(duì)抗自身免疫的新分子靶點(diǎn)，他們的發(fā)現(xiàn)于近日發(fā)表在《Nature》雜志上。


"這個(gè)復(fù)合物和免疫系統(tǒng)之間的重要聯(lián)系最初是因?yàn)槲业膶?shí)驗(yàn)室專注于BRCA1/2如何在DNA損傷反應(yīng)中發(fā)揮功能，以及我們意識(shí)到免疫信號(hào)引發(fā)了由一些涉及BRCA功能的相同的因子參與的相似事件。"文章的共同通訊作者Roger Greenberg博士說道，他是Basser BRCA中心基礎(chǔ)科學(xué)主任和癌癥生物學(xué)教授。


一種與BRCA1一起修復(fù)受損DNA的酶也存在于一個(gè)叫做BRISC的單獨(dú)復(fù)合物中，用來調(diào)節(jié)免疫信號(hào)。Greenberg的團(tuán)隊(duì)探索了BRISC和免疫細(xì)胞表面受體之間的關(guān)系，以更好地了解狼瘡和其他自身免疫性疾病的癥狀。


免疫細(xì)胞及其被稱為細(xì)胞因子的信號(hào)化合物的過度生產(chǎn)，會(huì)引發(fā)過度炎癥，導(dǎo)致大量組織損傷，這是許多自身免疫性疾病的后果。尤其是狼瘡患者，會(huì)產(chǎn)生過多的細(xì)胞因子干擾素，這是一種向免疫系統(tǒng)發(fā)出信號(hào)的天然化學(xué)物質(zhì)，可能會(huì)加劇炎癥。


Greenberg與利茲大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Elton Zeqiraj合作，利用低溫電子顯微鏡(cryo-EM)計(jì)算出了分子復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。他們的發(fā)現(xiàn)揭示了一種有趣的分子機(jī)制，將BRISC與一種參與代謝的酶(絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶2 (SHMT2))聯(lián)系起來。在被維生素B6激活后，SHMT2引導(dǎo)對(duì)基本身體功能至關(guān)重要的反應(yīng)，如蛋白質(zhì)和DNA的構(gòu)建塊。


通過研究復(fù)合物的詳細(xì)結(jié)構(gòu)，研究小組發(fā)現(xiàn)SHMT2還通過與BRISC復(fù)合物的相互作用誘導(dǎo)免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子。破壞BRISC-SHMT2結(jié)合區(qū)域的突變干擾了炎癥的侵襲，這表明狼瘡藥物有了新的靶點(diǎn)。這種相互作用也受細(xì)胞中維生素B6水平的調(diào)節(jié)，為代謝對(duì)免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的影響提供線索。


具體來說，該團(tuán)隊(duì)解決了人BRISC-SHMT2分子復(fù)合物的低溫電子顯微鏡結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)它由四個(gè)BRISC-酶蛋白亞基組成，呈u形，每側(cè)突出不同的酶成分。SHMT2橋接兩臂之間的縫隙，阻斷活性位點(diǎn)口袋可以抑制酶活性。這種阻滯被認(rèn)為可以防止異常的BRISC活性，并將其限制在炎癥部位，以保持免疫信號(hào)的正常。


在這項(xiàng)工作的基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃探索針對(duì)BRISC的藥物設(shè)計(jì)，以抑制過度活躍的細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Greenberg說："我們希望找到一種靶向BRISC的藥物來減少干擾素，從而幫助狼瘡患者。了解BRISC-SHMT2復(fù)合體詳細(xì)結(jié)構(gòu)中的漏洞，為我們提供了新的工作目標(biāo)。"


Greenberg、Zeqiraj和Wistar研究所的藥物化學(xué)家Joseph Salvino一起，也參與了這項(xiàng)研究，他們正在開發(fā)一種對(duì)BRISC有效的小分子抑制劑。


Zeqiraj說："在過去的十年里，我們一直在合作，使用多學(xué)科的方法來解決分子生物學(xué)中一些**的問題。結(jié)合我們的優(yōu)勢(shì)和專業(yè)知識(shí)，我們有了一些意想不到的發(fā)現(xiàn)，最終的結(jié)果比我們單獨(dú)工作要好。"