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科學(xué)家揭示喜樹堿類藥物腸道毒性機(jī)制

2017-05-09 10:21

  喜樹堿類藥物毒性機(jī)制模式圖


  喜樹堿類藥物是細(xì)胞毒類藥物的重要代表,也是當(dāng)前臨床使用最為廣泛的一類細(xì)胞毒類藥物,在腫瘤臨床治療中占有不可替代的重要地位。中國科學(xué)院上海藥物研究所多年來致力于喜樹堿類藥物的抗腫瘤新藥研發(fā),自主研發(fā)的喜樹堿類候選新藥希明替康目前正在進(jìn)行臨床Ib期研究。已經(jīng)完成的臨床Ia期試驗(yàn)顯示,希明替康人體耐受性好、安全性高、低劑量顯效、安全窗口廣,顯示出極富潛質(zhì)的應(yīng)用前景。然而,與其它的細(xì)胞毒類藥物一樣,喜樹堿類藥物嚴(yán)重的毒性問題極大地制約了其臨床應(yīng)用。其中,遲發(fā)性腹瀉是喜樹堿類藥物最嚴(yán)重的毒性反應(yīng),臨床發(fā)生率高達(dá)40%,且個(gè)體差異大,嚴(yán)重者可致患者死亡。一直以來,因機(jī)制不明,目前在臨床上僅能在腹瀉發(fā)生之后采用對癥治療的手段,收效甚微,嚴(yán)重制約藥物臨床獲益。生物實(shí)驗(yàn)中如果您需要,細(xì)胞培養(yǎng)基,國外原裝進(jìn)口Ausbian特級胎牛血清,支原體檢測滅殺試劑等,歡迎您聯(lián)系上海威正翔禹生物科技有限公司!

  針對上述問題,上海藥物所腫瘤藥理團(tuán)隊(duì)在大力推進(jìn)自主新藥研發(fā)的同時(shí),與中科院上海生命科學(xué)研究院研究員孫兵課題組合作,開展了喜樹堿類藥物的毒性機(jī)制研究,旨在為喜樹堿類藥物的個(gè)性化治療提供依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)喜樹堿類藥物能引起腸道上皮細(xì)胞釋放雙鏈DNA(dsDNA),后者被外泌體攜帶(exosome)進(jìn)入微環(huán)境的固有免疫細(xì)胞,激活A(yù)IM2介導(dǎo)的炎癥小體反應(yīng),導(dǎo)致腸道局部炎性損傷,是喜樹堿類藥物所致腹瀉的核心機(jī)制?;谠摍C(jī)制,研究采用臨床樣本證實(shí)dsDNA是喜樹堿類藥物的毒性標(biāo)志物。該研究**揭示喜樹堿毒性機(jī)制,發(fā)現(xiàn)喜樹堿類藥物的毒性標(biāo)志物和緩解毒性發(fā)生的聯(lián)合用藥方案,為臨床規(guī)避毒性發(fā)生,增加臨床獲益提供理論依據(jù),也為細(xì)胞毒類藥物的個(gè)性化治療提供重要的理論依據(jù)。

  該研究工作于4月14日在線發(fā)表在國際期刊《細(xì)胞研究》(Cell Research)上。研究得到了中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技A類專項(xiàng)個(gè)性化藥物--基于疾病分子分型的普惠新藥研發(fā)的支持,以及國家自然科學(xué)基金委和科技部有關(guān)項(xiàng)目的資助。(來源:中國科學(xué)院上海藥物研究所)