機(jī)體的紅細(xì)胞如何不斷進(jìn)化來幫助人類對抗瘧疾

自從人類最初從我們的原始祖先進(jìn)化以來，我們就陷入了與人類遭遇的**傳染病—瘧疾的斗爭之中，瘧疾是一種致死性疾病，其是由瘧原蟲通過蚊子叮咬來傳播引起人群致病的，每兩分鐘就有1名孩子因感染瘧疾而死亡。2016年在91個(gè)國家中（大部分位于撒哈拉以南非洲地區(qū)）大約有2.16億瘧疾感染病例，相比前一年增加了500萬例。

在歷史的大部分時(shí)間里，人們或許都并不了解抗瘧疾藥物、蚊帳，甚至對瘧疾的基本知識都并不太了解，但我們的機(jī)體仍然能夠有效抵御瘧疾的感染，在人類與瘧疾激烈的斗爭中，人類生存的一種方式就是使我們對病原體變得并不那么友好，而這或許就是事實(shí)。

在幾千年的時(shí)間里，我們機(jī)體遺傳密碼中發(fā)生的隨機(jī)差異會無意中降低瘧疾的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并為機(jī)體提供一些生存優(yōu)勢，這意味著，這些遺傳差異會在人群中變得非常突出。如今，居住在世界上特定區(qū)域的人群依然攜帶著人類與瘧疾在古代戰(zhàn)爭留下的遺傳印記，而大多數(shù)的疤痕都是由紅細(xì)胞所造成的。

紅細(xì)胞

紅細(xì)胞是一種非常了不起的細(xì)胞，其能將與血紅蛋白分子中的鐵所結(jié)合的氧氣，從肺部和心臟運(yùn)輸?shù)綑C(jī)體的每個(gè)組織中；血紅蛋白所具有的特殊雙凹面形結(jié)構(gòu)能夠幫其變形并且完成重塑過程，這或許就能幫助其擠進(jìn)較小的血管中來運(yùn)輸氧氣分子；但紅細(xì)胞也是瘧原蟲的寄生家園，在感染發(fā)生期間，瘧原蟲能夠生長、復(fù)制，隨后從細(xì)胞中破殼而出，其不僅會損傷感染的紅細(xì)胞，還會損傷其它細(xì)胞，受損的紅細(xì)胞會被從血液循環(huán)中移除，紅細(xì)胞的減少就會導(dǎo)致機(jī)體血紅蛋白水平降低，從而誘發(fā)貧血，并使人感到虛弱、疲倦和昏睡，在嚴(yán)重的情況下甚至?xí)旅?/span>

瘧疾會刺激人類對紅細(xì)胞進(jìn)行修飾來保護(hù)自身免于感染，紅細(xì)胞中幾乎每一個(gè)部分（從細(xì)胞膜到介導(dǎo)氧氣運(yùn)輸?shù)那虻鞍谆颍┒紦碛邢嗤幕蛲蛔?，其目的在于幫助物種在瘧疾的肆虐中生存下來。

遺傳改變和鐮刀狀細(xì)胞

或許血紅蛋白分子本身會發(fā)生一些重要的變化，血紅蛋白包括兩個(gè)關(guān)鍵組分：血紅素和球蛋白，血紅素包含鐵和所結(jié)合的氧氣，而球蛋白則由2對球蛋白分子（2個(gè)α亞基和2個(gè)β亞基）組成，在如今和以前瘧疾比較盛行的地區(qū)，人們已經(jīng)進(jìn)化出了球蛋白基因的變化。

β球蛋白序列和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的單一改變誘發(fā)了所謂的鐮刀狀血紅蛋白的產(chǎn)生（sickle haemoglobin，HbS），HbS攜帶者機(jī)體中攜帶有一個(gè)突變基因和一個(gè)正常拷貝的基因，這些攜帶者在血細(xì)胞技術(shù)上及癥狀上和正常人群差異非常小，但這些人群對瘧疾的易感染性卻降低了30%，這無意中就為個(gè)體提供了強(qiáng)大的保護(hù)作用。同時(shí)這也能為生活在瘧疾流行地區(qū)的兒童提供巨大的生存優(yōu)勢，所有的HbS攜帶者都是在瘧疾感染的高壓狀況下所發(fā)生的相同基因突變所引起的，其似乎在不同地區(qū)的進(jìn)化過程中自發(fā)產(chǎn)生了至少5次，這些地區(qū)包括非洲、印度和中東。

這些地方的人口比例，或是其后代仍然普遍攜帶著特定的基因突變，而大約10%的非洲裔美國人都是鐮形細(xì)胞特性的攜帶者，印度、東地中海、加勒比和中東人群的后代也會受到影響。盡管攜帶HbS單一拷貝的個(gè)體并不會出現(xiàn)癥狀，而攜帶HbS兩個(gè)拷貝的人群則會遭受鐮狀細(xì)胞貧血癥，其機(jī)體的紅細(xì)胞會很容易地變成像鐮刀一樣堅(jiān)硬的形狀，這就會阻止血液流動、并導(dǎo)致個(gè)體出現(xiàn)頻繁、不可預(yù)知的疼痛、器官損傷甚至中風(fēng)。

對于那些持續(xù)到中年時(shí)機(jī)體胎兒血紅蛋白水平一直增加的人群而言，其機(jī)體鐮刀形細(xì)胞病的嚴(yán)重程度就會發(fā)生下降，為了幫助鐮刀形細(xì)胞病患者免于疾病帶來的嚴(yán)重副作用，在患者機(jī)體中會出現(xiàn)一種沉默的遺傳狀況，即胎兒血紅蛋白持續(xù)存在。

地中海貧血

另外一些人群機(jī)體的球蛋白基因則會進(jìn)化出不同的改變來保護(hù)機(jī)體抵御瘧疾，α或β球蛋白基因的部分或完全剔除會導(dǎo)致個(gè)體攜帶α或β型地中海貧血癥；攜帶者通常會完全健康的狀態(tài)，只有在驗(yàn)血時(shí)才能夠發(fā)現(xiàn)其是一種無癥狀的貧血癥，但在亞洲、太平洋和中東的部分地區(qū)，這些癥狀越來越被人們認(rèn)為是誘發(fā)輕度貧血癥的主要原因之一。

就好像鐮刀狀細(xì)胞突變一樣，其也能保護(hù)機(jī)體抵御瘧原蟲的入侵，但攜帶兩個(gè)β球蛋白基因突變拷貝的個(gè)體則會遭受嚴(yán)重的貧血癥，其或許需要終生輸血來維持生命。

α球蛋白基因剔除的后果則是更加多變的，但攜帶α球蛋白基因所有拷貝突變的嬰兒通常會在母體子宮內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的貧血，有時(shí)候這些嬰兒甚至不能生存到出生。

紅細(xì)胞膜

杜菲（Duffy）蛋白也會發(fā)生進(jìn)化改變，杜菲蛋白是紅細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)的一種特殊受體，其同時(shí)也是間日瘧原蟲進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白，幾乎所有的西非人群以及超過一半的亞洲人群機(jī)體的紅細(xì)胞中該基因的表達(dá)都處于失活狀態(tài)，這就意味著，這些人群機(jī)體的紅細(xì)胞會對間日瘧原蟲的入侵產(chǎn)生耐受性。

紅細(xì)胞膜的其它改變也會保護(hù)機(jī)體抵御瘧疾，生活在巴布亞新幾內(nèi)亞和太平洋其它地區(qū)的人人群機(jī)體中可能攜帶有呈水平條紋的紅細(xì)胞。這種無癥狀的情況通常被稱為東南亞卵形紅細(xì)胞癥（Southeast Asian ovalocytosis），其由患者機(jī)體紅細(xì)胞中確定細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白發(fā)生突變所誘發(fā)，這就會使得紅細(xì)胞支架的其余結(jié)構(gòu)比正常細(xì)胞更加堅(jiān)硬，同時(shí)也能夠幫助個(gè)體有效抵御瘧原蟲的入侵。

目前研究人員發(fā)現(xiàn)了機(jī)體紅細(xì)胞如何有效進(jìn)化來保護(hù)宿主免于瘧疾的侵害，缺鐵貧血癥在全球影響著數(shù)億名兒童和婦女的健康，目前人們認(rèn)為營養(yǎng)攝入不足是主要原因；但似乎其能夠保護(hù)宿主機(jī)體的紅細(xì)胞免于瘧原蟲的侵襲，目前很多研究結(jié)果都表明，缺鐵的兒童患瘧疾的風(fēng)險(xiǎn)較低，這就意味著，改善機(jī)體中鐵的狀況或許就能讓兒童更容易患上瘧疾，比如通過鐵補(bǔ)充劑來改善機(jī)體鐵缺乏的表現(xiàn)。

瘧疾正在反擊

近年來，人類的進(jìn)化正在得到科學(xué)突破的不斷補(bǔ)充，有效的抗瘧藥物、殺蟲劑處理過的蚊帳（保護(hù)熟睡中的兒童免于蚊子叮咬）以及快速檢測技術(shù)都能夠幫助人群有效診斷并治療瘧疾。目前有證據(jù)表明，瘧原蟲及其蚊子宿主為了在與人類的斗爭中贏得優(yōu)勢開始不斷進(jìn)化，比如，幾乎所有的惡性瘧原蟲都對一線抗瘧藥—氯喹產(chǎn)生了耐藥性。

如今，耐多藥的瘧原蟲“統(tǒng)治著”東南亞的部分地區(qū)，尤其是靠近泰緬邊境的地區(qū)，而且很多瘧原蟲已經(jīng)開始對諸如甲氟喹等重要抗瘧藥物，甚至一些中流砥柱的藥物（比如青蒿素）都產(chǎn)生了耐藥性。更有意思的是，瘧原蟲還會通過剔除HRP2蛋白來學(xué)會如何有效躲避當(dāng)前的很多快速檢測技術(shù)，以這種方式，瘧原蟲就會在宿主體內(nèi)不斷生存而不被發(fā)現(xiàn)。

進(jìn)行瘧疾傳播的按蚊在全球瘧疾流行區(qū)域均能夠發(fā)現(xiàn)，如今它們正在嘗試學(xué)習(xí)如何在傍晚早些時(shí)候來叮咬人群獲取血液美餐，而不是在晚上人們睡覺的時(shí)候通過破壞蚊帳來獲取食物。因此，人類與瘧疾的戰(zhàn)斗或許并沒有結(jié)束，未來我們還將與人類最老的敵人—可怕的瘧疾不斷戰(zhàn)斗。