揭示細(xì)胞通過葡萄糖代謝觸發(fā)排毒機(jī)制

當(dāng)我們攝入食物時(shí)，我們的身體會(huì)降解食物產(chǎn)生葡萄糖以便從中獲取能量。在體內(nèi)如何處理葡萄糖對(duì)全球幾乎所有生命都是至關(guān)重要的，因而也在糖尿病等許多疾病中起著重要的作用。鑒于葡萄糖代謝是如此古老和重要的，在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)它進(jìn)行操縱也是非常困難的。與人體細(xì)胞中的許多基因或途徑不同的是，人們不能僅關(guān)閉參與葡萄糖代謝的過程來(lái)觀察它與其他途徑如何存在關(guān)聯(lián)，這是因?yàn)槿绻@樣做，細(xì)胞會(huì)死掉，這些關(guān)聯(lián)也就喪失了。

當(dāng)細(xì)胞中發(fā)生差錯(cuò)時(shí)，一種觸發(fā)細(xì)胞解毒過程的途徑會(huì)移除有毒物質(zhì)和堆積物。當(dāng)人們?cè)谘芯扛鞣N類型的疾病---比如癌癥、糖尿病、炎癥性疾病和諸如阿爾茨海默病之類的神經(jīng)退行性疾病---時(shí)，這種途徑就會(huì)處于活躍狀態(tài)。觸發(fā)這個(gè)途徑的一種關(guān)鍵蛋白是KEAP1。

在大多數(shù)研究生物學(xué)特征的技術(shù)中，科學(xué)家們僅能看到細(xì)胞活動(dòng)的快照。美國(guó)芝加哥大學(xué)化學(xué)系助理教授Raymond Moellering及其團(tuán)隊(duì)試圖通過開發(fā)用于測(cè)量活細(xì)胞中的活動(dòng)和相互作用的技術(shù)來(lái)改進(jìn)這一點(diǎn)。

在一項(xiàng)新的研究中，通過聯(lián)合使用多種技術(shù)，Moellering團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中的葡萄糖堆積會(huì)觸發(fā)KEAP1發(fā)揮作用。看起來(lái)很清楚的是，KEAP1監(jiān)測(cè)葡萄糖代謝，并因此啟動(dòng)了排毒機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果于2018年10月15日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“A metabolite-derived protein modification integrates glycolysis with KEAP1–NRF2 signalling”。

奇怪的是這是如何發(fā)生的。這些研究人員證實(shí)當(dāng)KEAP1接觸葡萄糖降解過程中產(chǎn)生的代謝分子---丙酮醛（methylglyoxal）時(shí)，丙酮醛選擇性地修飾KEAP1，從而在它的近端半胱氨酸和精氨酸殘基之間形成甲基咪唑交聯(lián)物。這種翻譯后修飾導(dǎo)致KEAP1蛋白發(fā)生二聚化、NRF2聚集和NRF2轉(zhuǎn)錄程序激活，從而開始啟動(dòng)解毒機(jī)制。之前的方法無(wú)法檢測(cè)這些代謝分子、蛋白和通路如何在細(xì)胞中相互作用。

總之，這項(xiàng)研究證實(shí)細(xì)胞通過葡萄糖代謝觸發(fā)排毒機(jī)制來(lái)保護(hù)自己免受損傷，但是存在太多的代謝分子---正如糖尿病等疾病中發(fā)生的情形---可能超出了細(xì)胞解毒機(jī)制的清除能力。

這一發(fā)現(xiàn)可能指明了新的治療方法。制藥公司對(duì)如何讓KEAP1激活和失活非常感興趣，這是因?yàn)樗窃S多疾病的關(guān)鍵。Moellering說，之前靶向KEAP1的嘗試在臨床試驗(yàn)中遇到了挑戰(zhàn)；這種對(duì)葡萄糖代謝如何與細(xì)胞解毒途徑直接關(guān)聯(lián)在一起的新理解可能會(huì)提出一種新的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)同樣的效果。