構(gòu)建出將皮膚細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元的重編程配方

大腦是非常復雜的，有數(shù)千種不同類型的細胞，而且每種細胞參與不同的疾病。理解和治療許多大腦疾病的問題在于我們不能可重復性地產(chǎn)生正確類型的腦細胞。

在一項新的研究中，美國斯克里普斯研究所的Kristin Baldwin教授及其團隊想要知道簡化和擴展讓利用皮膚細胞直接制造出神經(jīng)元的編碼工具盒（coding toolbox）是否是可能的。Baldwin實驗室成員Rachel Tsunemoto博士在之前的一項研究中已提示著一次僅利用兩種轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生特定類型的神經(jīng)元是可能的（Nature Neuroscience, 2015, doi:10.1038/nn.3887）。因此，她和其他的實驗室成員設計和測試了大量的雙轉(zhuǎn)錄因子編碼以便觀察它們是否能夠?qū)?/span>皮膚細胞轉(zhuǎn)化為具有神經(jīng)元基本核心特征（比如它們的形狀和電興奮性）的細胞。

盡管這些研究人員預計會發(fā)現(xiàn)一些新的轉(zhuǎn)錄因子，或者可能根本就不會有所發(fā)現(xiàn)，但是他們的大規(guī)模篩選結(jié)果是極其令人吃驚的。在利用傳統(tǒng)的電記錄方法和新型高靈敏的測序方法測試的將近600種轉(zhuǎn)錄因子中，它們的中12％以上最終將皮膚細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元---發(fā)現(xiàn)70多個新的配方或編碼可用于神經(jīng)元產(chǎn)生。相關研究結(jié)果于2018年5月9日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Diverse reprogramming codes for neuronal identity”。這些發(fā)現(xiàn)為在培養(yǎng)皿中在可重復的條件下研究自閉癥、精神分裂癥、成癮和阿爾茨海默病等常見的大腦疾病打開大門。

接下來出現(xiàn)了更大的驚喜。正如Baldwin稱呼的那樣，這些由皮膚細胞（具體為成纖維細胞）產(chǎn)生的“合成神經(jīng)元（synthetic neuron）”開始長出突觸并嘗試著彼此間進行通信。要知道，成纖維細胞彼此之間是不會進行通信的。

每個編碼產(chǎn)生了一組具有不同性質(zhì)的神經(jīng)元，其中的一些神經(jīng)元似乎有助于理解我們的基因組成中的差異如何讓我們易于產(chǎn)生在自閉癥、尼古丁成癮或神經(jīng)變性等疾病中出現(xiàn)的神經(jīng)多樣性。

這項新研究代表著細胞重編程領域取得重大的進展。用于產(chǎn)生神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄因子就像編碼一樣，如今人們能夠反復不斷地輸入這些編碼來獲得開展他們的研究所需的特定類型的神經(jīng)元，而無需從大腦外科手術中獲得非常寶貴的人類樣本（僅能夠在幾個小時內(nèi)用于研究）。

Baldwin說，“如今我們能夠成為更好的基因組偵探。建立這些編碼和它們產(chǎn)生的神經(jīng)元類型的數(shù)據(jù)庫能夠有助我們將人類大腦疾病的基因組研究直接與對神經(jīng)元中發(fā)生何種差錯的分子理解相關聯(lián)起來，這是發(fā)現(xiàn)和開展靶向療法的關鍵。”

這些研究人員正在鼓勵其他的科學家們通過由斯克里普斯研究所運行的一個稱為BioGPS的免費平臺來使用他們的研究結(jié)果。畢竟需要探究的東西太多了。